吸入用盐酸溴己新溶液的体外评价

1、吸入用盐酸漠己新溶液的体外评价In vitro evaluation of bromhexine hydrochloride inhalation solutionSHI Jianguo*, JIANG Yudan*(Shanghai Harvest Pharmaceutical Co, Ltd., Shanghai *, China)*T Objective: To establish in vitro evaluation methods and study the nebulization characteristics of bromhexine hydrochloride inhal

2、ation solution. Methods： The delivery rate and delivered amount of bromhexine hydrochloride inhalation solution were measured by breathing simulator and aerodynamic particle size distribution was determined by next generation impactor (NGI) . Results: The in vitro nebulization of bromhexine hydrochl

3、oride inhalation solution could be characterized by the determination of the delivery rate and delivered amount and the aerodynamic particle size distribution. Conclusion : The in vitro characterization of the nebulization of bromhexine hydrochloride inhalation solution can be described by these met

4、hods , which can provide reference for the in vitro evaluation of bromhexine hydrochloride inhalation solution.KEy WORDS bromhexine hydrochloride inhalation solution ； in vitro evaluation ； delivery rate ； delivered amount ； aerodynamic particle size distribution兽酸溴己新为祛痰药，具有较强的黏液溶解调节作用，临床上主 要用于慢性支气管

5、炎、支气管哮喘、支气管扩张、矽肺等有白色黏痰 又不易咳出的患者。肺部吸入制剂目前广泛应用于肺炎、哮喘、慢性 阻塞性肺病(COPD)等肺部疾病的治疗，因其能直接到达病变部位， 较其他给药方式具有其独特的优势。吸入用盐酸溴己新溶液为供雾化 器用吸入制剂。吸入制剂的体外评价是为了保证产品在给药后释放的 药物剂量的准确、均一，同时保证产品在有效期内稳定。中国药典 2015年版四部通则0111吸入制剂中收载呼吸模拟装置测定递送速 率和递送总量以及使用NGI测定空气动力学粒径分布的方法，评价 吸入溶液的体外研究。目前中国药典未收载吸入用盐酸溴己新溶 液，国内也无相关研究。本文研究了吸入用盐酸溴己新溶液的递

6、送速 率及递送总量、空气动力学粒径分布，为其体外研究提供评价方法。1材料和方法1.1仪器与试药L1260液相色谱仪，VWD检测器、自动进样器（美国安捷伦科技 有限公司）; * 电子天平（德国赛多利斯科学仪器有限公司）; * 呼吸模拟器、NGI-1279新一代撞击器（英国Copley有限公司）。盐酸溴己新对照品（批号*-*，中国食品药品检定研究所）； 吸入用盐酸溴己新溶液（规格2 ml：4 mg，批号Y*、Y*、Y*， 上海禾丰制药有限公司）；乙腈、甲醇为色谱纯；水为超纯水；其他 试剂均为分析纯。1.2 方法1.2.1色谱条件Welch Ultimate XB-C18 色谱柱（4.6 mmx25

7、0 mm，5 mm）；以 磷酸盐缓冲液（磷酸二氢钾1.0 g，加水900 ml使溶解，用0.5 mol/L 氢氧化钠溶液调节pH至7.0，用水稀释至1 000 ml,摇匀，即得）- 乙腈（20：80）为流动相；检测波长245 nm；柱温30 C。；进样体积 10 ml。1.2.2对照品溶液配制取盐酸溴己新对照品适量，精密称定，分别用甲醇溶解并定量稀 释制成每1 ml中约含盐酸溴己新0.5、15、30 mg的对照品溶液。1.2.3 递送速率与递送总量连接呼吸模拟器和滤纸装置。分别精密量取吸入用盐酸溴己新溶 液2 ml及生理盐水2 ml，置于雾化器中，混匀。通过适配器将雾化 器的喷雾嘴与滤纸装置连

8、接。开启呼吸模拟器，设定呼吸模式。在呼 吸循环的起始时启动雾化器，测试60 s，关闭雾化器，收集第一张滤 纸；滤纸装置中再装入滤纸，开启雾化器，测试14 min，关闭雾化器， 收集第二张滤纸。分别将第一、第二张滤纸浸泡于适量甲醇中，不断 振摇10 min。第一张滤纸的浸泡溶液作为供试品溶液1；第二张滤纸 的浸泡溶液作为供试品溶液2。第一张滤纸收集的盐酸溴己新的量与 时间相比，即为递送速率，所有滤纸收集的盐酸溴己新总和，即为递 送总量。1.2.4空气动力学粒径分布本方法参照中国药典方法125-130，将L型连接管及NGI置于 5 C。的恒温冷却柜中，预冷至少90 min。调节L型连接管进口的气体

9、 流速为（150.75）L/min，组装雾化装置。精密量取本品2 ml及生理 盐水2 ml倒入雾化杯中，混匀，将吸嘴通过适配器连接至L型连接 管。启动真空泵，打开三通阀，待气流稳定后，打开雾化器，测试10 min；将雾化装置从L型连接管上取下，拆除装置。水洗涤各部件， 收集吸嘴适配器、L型连接管、NGI仪器7级收集板的清洁液，分别 置于20 ml量瓶中；收集NGI仪器1、2、6级收集板及MOC的清洁 液，分别置于50 ml量瓶中；收集NGI仪器3、4、5级收集板的清洁 液，分别置于100 ml量瓶中，作为供试品溶液。2结果2.1 递送速率与递送总量分别采用成人和儿童的呼吸模拟模式对三批样品测定

10、递送速率 与递送总量，统计所得平均值。不同批次的样品测定结果显示，各批 次的递送速率与递送总量差异不大（表1、2），说明采用的方法可测 定吸入用盐酸溴己新溶液递送速率与递送总量、评价该制剂通过雾化 器产生药物的速率和总量。2.2空气动力学粒径分布使用NGI分别测定3批样品，统计参数微细粒子剂量（FPD）、 质量中间空气动力学直径（MMAD）和几何标准偏差（GSD），结果三 个批次产品无显著差异（表3）,说明采用微细粒子剂量测定可以评价 吸入用盐酸溴己新溶液的空气动力学粒径分布。3讨论3.1递送速率与递送总量递送速率是指装有规定体积药液的雾化杯，单位时间内通过雾化 系统释出的药物质量或体积，将其

11、转化为雾化药液总量的百分比，可 以确定患者预期的治疗时间。递送总量是指装有规定体积药液的雾化 杯通过雾化系统释出的药物质量或体积，将其转化为雾化药液总量的 百分比，可为患者的预期用药剂量提供指导。递送速率与递送总量测 定直观地反映出不同年龄段患者用药的实际剂量，是更为合理评估吸 入溶液质量的检测手段。3.2空气动力学粒径分布本研究使用的NGI仪器，经验证在15 L/min的流速下，NGI层 级之间的分辨率较高，相邻层级间沉积粒子的粒径几乎无重叠，层级 损失较小，数据可靠。空气动力学粒径分布的参数主要选择FPD、 MMAD和GSD。FPD是微细粒子剂量，为空气动力学粒径小于5 mm 的气溶胶药物粒子的质量，描述了可能进入肺部的药物粒子的质量。 MMDA是质量中间空气动力学直径，为和质量有关的空气动力学直 径的质量分布的中位值，是控制颗粒沉积在肺部位置的最重要的变量。 GSD是几何标准偏差，表征的是药物颗粒粒度分布曲线的形状，越接 近1，说明粒度分布越窄。但大多数药物的气溶胶是非均相的，GSD 值一般大于1.5。采用以上3个参数可以表征吸入用盐酸溴己新溶液 的体外粒径分布情况。雾化吸入治疗利用呼吸把药物以气雾形式经呼吸道直接到达肺 部病变部位