重症肌无力诊疗指南

1、重症肌无力诊疗指南【概述】重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是自身免疫性神经肌肉接头疾病，是因抗乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor，AchR)抗体介导的免疫机制造成肌肉运动终板损害，影响神经肌肉传导所致的疾病。MG的特征性临床表现是肌元力的疲劳性和波动性。【临床表现】 (一)临床特征重症肌元力的临床特征是：骨骼肌肌无力的波动性(fluctuating nature)，也称作易疲劳性(excessiVe fatigability)，肌无力活动后加重、休息后减轻的随意肌无力，多表现为晨轻暮重。病程也呈波动陛进展，持续长时间的肌无力波动就称作“缓解”或“恶

2、化”。肌无力多由眼外肌受累开始，其次易受累的是面肌和口咽肌，肢体和颈肌肉元力也常见，但多与眼肌和口咽肌无力合并存在，单独影响肢体的肌无力很罕见，肌无力以近端为重，重症患者呼吸肌也可累及。临床表现为眼睁开费力、困难，视物成双，眼不易闭紧，面部表情不自然，甚至有苦笑面容，说话久后就构音不清，鼻音重，咀嚼费劲，吞咽困难，甚至呛咳，四肢无力，且以近端为重。(二)分类 MG可按发病年龄、肌肉受累的部位和严重性分类、有或无抗AchR抗体和病原等进行分类：1按发病年龄的分类 暂时性新生儿MG：是由于患有MG的母亲通过胎盘将母亲体内的AchR抗体输送给新生儿所致。仅1015的婴儿于生后几小时表现有MG的临床症

3、状，包括肌张力低下、呼吸困难等。症状一般于13周自发性消退，症状严重和影响呼吸者需要支持和毗啶斯的明等药物治疗。2按ActlR抗体阴性或阳性的分类(1)血清阳性MG(seropositiVe MG)：是获得性自身免疫MG中最常见的一型。仅85的全身型MG患者和5060的眼肌型MG患者，放射免疫试验Act、R抗体阳性。该型MG的临床和基础研究最多，本文只介绍血清阳性MG。(2)血清阴性MG(seronegative MG)：约1020的MG患者无ActlR抗体，该亚组称为血清阴性MG(seronegative MG)。血清阴性MG患者的致病抗体尚未查明，已知2050的患者有肌肉一特有酪氨酸激酶(

4、muscle-specific tyrosine kinase，MtlSK)抗体，表现有不同的临床和治疗反应，如肌无力的定位和肌萎缩、对免疫抑制治疗反应不良等。除MuSK抗体外，还可查出其他体液因素，如可逆转的抑制AChR功能的IgG抗体，以及间接抑制AChR功能的非IgG因素(可能为IgM)。3按严重性的分型(Osserman分型)(1)眼肌型MG：疾病只局限于眼肌。(2)全身性MG：按其严重程度再分为轻型和中型两种。(3)严重性MG。(4)MG危象伴有呼吸衰竭。4病原的分类(1)获得性自身免疫MG：是最常见的类型。(2)暂时性新生儿MG。(3)药物诱发性MG：代表药是D-青霉胺诱发MG，其

5、临床表现和典型的获得性自身免疫MG相同，血清AchR抗体也呈阳性，但停药后能缓解和恢复。其他诱发MG样无力的药物还有箭毒、氨基糖苷类、奎宁、普鲁卡因胺和钙通道阻滞剂。(4)先天性MG(AchR缺乏症，慢通道综合征和快通道综合征)：是一组突触后神经肌肉传导遗传性疾病，有其特征的发病年龄、病理、电生理和治疗。【诊断要点】(一)诊断1重症肌无力的诊断靠肌无力的临床特点、药物试验和电生理检查，在必要和有条件时，可作AChR抗体和肌肉活检检查，在排除其他肌无力的疾病下可以诊断。2新斯的明或氯化腾喜龙(edrophonium)试验新斯的明152mg和阿托品04mg肌内注射后20分钟(持续l2小时)，或氯化

6、腾喜龙静脉注射后30秒(持续几分钟)，患者的肌无力会得到明显改善。3电生理检查肌电图特征为低频(3或5Hz)神经刺激诱发的肌肉动作电位波幅呈进行性减低(15)。若检查至少3个神经支配的肌肉(正中神经的鱼际肌，尺神经的小鱼际肌，副神经的斜方肌)，90的患者可有此现象。单纤维肌电图显示Jitter(颤抖)增宽(55s的波10)。4免疫学检查特征是患者血清中乙酰胆碱受体(AChR)抗体增高。全身性肌无力的MG患者8590阳性。抗体滴度的高低和无力的轻重之间无关。5肌肉活检的病理学检查特征是神经肌肉接头处突触后膜简单化，皱褶减少、变平坦，乙酰胆碱受体数量减少，有补体激活、免疫复合物存在。6其他检查(1

7、)甲状腺功能亢进：5的MG患者可发现甲状腺功能亢进的临床和化验室证据。(2)胸腺瘤：15的MG患者胸部X线片(10斜位)可发现胸腺瘤，特别是40岁后的患者。纵隔CT发现率会更高。(3)血清免疫学异常：MG是神经肌肉接头处乙酰胆碱受体的自身免疫性疾病，故常可伴有其他自身免疫性疾病，如甲状腺炎、胰岛素依赖型糖尿病、干燥综合征(Sj6gren syndrome)等，故应作相应的检查。另外，部分患者的抗核抗体、类风湿因子也阳性。(二)鉴别诊断周围神经病如吉兰一巴雷综合征等、肌病如多发性肌炎等、其他神经一肌肉接头处疾病如突触前膜肌无力综合征(LambertEaton综合征)和肉毒中毒等所致的肌无力、有机

8、磷中毒等。药物所致的MG常见的有在用青霉胺治疗风湿或类风湿过程中，或在用a一干扰素治疗肝炎过程中可能出现重症肌无力表现，这无论在临床、药理学、电生理、免疫学或免疫病理学上均与重症肌无力非常相似。但当停药后，这些表现就会消失。(三)重症肌无力危象1定义是指重症肌无力患者本身病情加重或治疗不当引起呼吸肌无力所致的严重呼吸困难状态，重症肌无力危象的总发生率为15。2分型重症肌无力危象患者，用腾喜隆试验可鉴别肌无力危象的类型。(1)肌无力危象：由于重症肌无力本身加重、安全系数降低、呼吸肌无力而致呼吸困难，则为肌无力危象，在重症肌无力危象中约占95。(2)胆碱能危象：在重症肌无力的治疗过程中，若因胆碱酯

9、酶抑制剂用量过大，乙酰胆碱在神经一肌肉接头处积聚过多，持续作用于乙酰胆碱受体，使突触后膜持续去极化、复极化过程受阻，其绝对和相对不应期延长，神经一肌肉接头处发生胆碱能阻滞而致呼吸肌无力状态。这在重症肌无力危象中约占4。(3)反拗性危象：又名无反应性危象。顾名思义，此种危象对胆碱酯酶抑制剂治疗无反应。其发病机制等不如前两型清楚。在重症肌无力危象中约占1。【治疗方案及原则】MG的治疗应个体化，视患者的年龄、全身健康情况、疾病的类型、疾病的严重性、疾病进展的快慢、并发疾病和合并症的有无等因素制定。(一)单纯眼型初次起病的重症肌无力患者，尤其是小儿，其中14可于2年内自发缓解。初次起病可先单纯用胆碱酯

10、酶抑制剂治疗观察，以期自发缓解，若胆碱酯酶抑制剂治疗13个月确实无效，则再考虑用免疫抑制药物。(二)全身型重症肌无力胸腺瘤患者和年轻的早期全身性MG患者是手术指征；局限于眼肌患者，血清AchR抗体阴性患者，不推荐手术治疗。手术后80无胸腺瘤的患者症状可获得缓解。但症状改善在手术后几年方可逐渐出现。(三)胆碱酯酶抑制剂治疗1适应证适用于除胆碱能危象以外的所有重症肌无力患者。2副作用胆碱酯酶抑制剂有毒蕈碱样(M)一和烟碱样(N)胆碱系两方面的作用。 (1)N一胆碱系作用：当用量适当时，对重症肌无力起治疗作用，使肌力增加；当过量时，轻者表现为肌束震颤，重者可因脑内胆碱能神经元持续去极化性传导阻滞，而

11、表现为不同程度的意识障碍甚至昏迷。(2)M-胆碱系作用：在治疗重症肌无力中纯属副作用。重者可因心跳骤停、血压骤降而致死亡。故在治疗过程中，一般不宜用M一胆碱系拮抗剂；因轻度M-胆碱系作用有时可能是其严重副作用的先兆或预报，应引起患者和医生的警惕。3常用的胆碱酯酶抑制剂(1)新斯的明：1)药理作用：甲基硫酸新斯的明溶液稳定性好，供注射。但口服后大部分于肠内破坏，只有未被破坏的部分被吸收，故口服有效剂量为注射剂量的30倍。一般注射甲基硫酸新斯的明05mg，口服需用溴化新斯的明15mg。对肢体无力的效果较好。2)副作用：它对胃肠和膀胱平滑肌的作用也较强。但在治疗重症肌无力有效剂量时，对心血管和虹膜的

12、作用较不明显。3)口服：口服约15分钟起效，3060分钟作用达高峰，持续约26小时后迅速消失。故日量及每2次用药的时间间隔需因人而异。自45mg每日3 7欠(135rngd)到每2小时1次(日量一般不超过180mg)，一般在进餐或作特殊体力劳动前1530分钟可口服15mg。(2)溴化吡啶斯的明(1一甲基一3一氨基吡啶溴化物的二甲基氨基甲酸酯)：1)制剂：胆碱酯酶抑制剂的糖衣片含60mg。2)作用：有起效温和、平稳、作用时间较长(28小时)和逐渐减效等特点，故一般投药间期为68小时。对延髓支配的肌肉无力效果较好。3)用量：治疗重症肌无力可口服60180rng，每日24次，病情严重者可酌情加量。病

13、情一旦控制，作用可维持过夜。4)合并用药：对某些病例可与溴化新斯的明合用，一般白天和晚上用呲啶斯的明而早晨用溴化新斯的明。5)副作用：很缓和，一般无须加用阿托品。因会加强吗啡及其衍生物和巴比妥类的作用，合并应用时应注意。必要时可用硫酸阿托品，以对抗其M-胆碱系副作用。 不同的药物替换时，其剂量折算见表111。表111常用的胆碱酯酶抑制剂 药 名甲基硫酸新斯的明 1.01.5mg 3060分钟 四肢 0.5 注射溴化新期的明器 22.5180mg/d 36小时 四肢 15.0 口服美斯的明 60mg/d 46小时 四肢 5.0 口服溴化吡啶斯的明 120720mg/d 28小时 球部 60.0

14、口服4胸腺摘除术后用量问题在胸腺摘除后一短时期内，个别患者对胆碱酯酶抑制剂处于超敏状态。当患者于术后所用胆碱酯酶抑制剂的量即使与术前相同甚至更小时，也有过量甚至发生胆碱能危象的可能。建议：术后用术前半量，第3天改回全量。5胆碱酯酶抑制剂只起对症治疗作用，并不能改变其根本的免疫病理过程。(四)大剂量免疫球蛋白静脉点滴静脉点滴，04g(kg?d)，连续5天为一疗程。(五)血浆交换治疗有效 第1周隔日血浆交换1次，每次交换量2 000ml，其中血浆1 600ml，血浆代用品400m1。以后每周1次，直至病情完全缓解。(六)环孢素用量：4rag。(kg。d)，有效血浓度为100200gm1，312个月

15、为一疗程。(七)硫唑嘌呤用量：2rag(kg?d)，以总量10g为一疗程。(八)肾上腺皮质激素一般认为大剂量、短期的副作用较小剂量、长期者为小，且程度较轻；小剂量递增法，既不能减轻，更不能消除，而只能推迟其加重，故现多用大剂量冲击疗法。约90有效，肾上腺皮质激素大剂量冲击疗法早期可致症状加重，可能与肾上腺皮质激素对神经肌肉接头的直接抑制作用有关。因大剂量可引起心律失常，故仅限于在医院内使用本疗法，以便及时作心电图或除颤。1用法和用量先用静脉点滴，34小时次：甲泼尼龙1g(次?天)，3天；500mg(次?天)，3天；250mg(次?天)，125mg(次?天)，3天；以后改为口服甲泼尼龙：60mg

16、(次?天)，晨顿服；每3天减1次，每次减半量，如30mgd，3天；16mgd，3天；8mgd，3天；4mgd，3天。而后停用。2冲击疗法的副作用 可有历时短暂的头痛、头晕、倦怠、面部潮红、口苦或金属味、视物模糊、心悸、荨麻疹、周围浮肿、关节痛、一过性低或高血压、一过性高血糖、低或高血钾、钠潴留、轻度钙增高、血小板减少、胃肠道出血、急性胰腺炎、精神病等。但个别有发生心脏停搏和心律失常而死亡的报道，发生潜在感染的扩散，偶可引起致命性休克。为了防止严重副作用的发生，治疗前应严格掌握适应证，测定并保持血钾、钠、钙和磷等电解质于正常范围，精神状态正常，无胃肠道溃疡和心血管病史，血压正常，排除有潜在感染的

17、可能。每次点滴历时至少30分钟，点滴完后24小时内进行心电监护，在冲击期间和冲击后24小时内应保持电解质平衡。(九)危象的治疗1治疗的原则 治疗呼吸衰竭，维持生命体征以及治疗和预防感染，等待患者的自发恢复，一般需时数天到数周。2辅助呼吸是关键患者多需气管插管并给予正压呼吸机维持呼吸，同时停用胆碱酯酶抑制剂。3预防和治疗感染多见的为肺部感染，另外，肌无力危象患者同时有吞咽困难，易造成口腔分泌物吸人，应加强护理和感染的预防。4胆碱酯酶抑制剂 人工呼吸开始后立即停用胆碱酯酶抑制剂，直至患者发热和其他感染症状消失，以及自发呼吸恢复和无须呼吸机辅助时，方可再开始使用胆碱酯酶抑制剂。5血浆置换术治疗有条件时可以应用。 (十)肌无力加重的预防MG本身不能预防，但避免下列因素可预防症状恶化：1情感压力，情绪激动。2高温。3发热。4疾病(特别是感冒、呼吸道感染、肺炎和牙周脓肿)。5外伤和手术。6低血钾(如应用利尿剂、呕吐等)。7过劳，特别是过度的体力劳动。8药物(1)抗生素：包括氨基糖苷类抗生素，如链霉素、双氢链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、紫霉素、杆菌肽、多粘菌素等，抑制乙酰胆