李群辉-抗病毒治疗的常见问题(2015.12.27)课件

1、抗病毒治疗的常见问题首都医科大学附属北京佑安医院李群辉2015.12.27 行动起来，向“零”艾滋迈进！ -合力抗艾，共担责任，共享未来！2022/8/262常见问题怎么看随诊复查化验单怎么知道治疗是有效的怎么知道是否有耐药性出现不良反应怎么办目前的流行情况怎样抗病毒治疗的新进展.2022/8/265 2005年以后全球活着的HIV感染者数量及HIV相关死亡6678二、抗病毒治疗药物的发展10 Antiretroviral DevelopmentAIDS 1st reportedddIddCd4T3TC, SQVRTV, IDV, NVPNFV, DLV, ZDV/3TC, SQV-gcEFV

2、, ABCAPVLPV/RTV, ddI-EC, ZDV/3TC/ABCTDFEFV-600, 3TC-300, d4T-XRENF, NFV 625, ATV, FTC, FPV ABC/3TC, TDF/FTC, ddI genericSQV 500, TPV, ZDV generic, LPV/RTV tabsZDVReformulationsCoformulationsDRV, TDF/FTC/EFV19811984199419921991198519871995199619971999199820002001200220032005200420062007Maraviroc, Ral

3、tegravir2008EtravirineRilpivirine & Complera 2011(TDF/FTC/RPV)2022/8/2612Abacavir+3TC (Epizcom)Once Daily1996 - 20012001Tenofovir + Emtriva (Truvda)20062011-2 Pillsone Pill2022/8/2614TDF+FTC2022/8/2615FTC+TDF+EFVHAART ART 20042022/8/2616 抗病毒药物种类（国家免费、自费）CCR5抑制剂MaravirocETRRPVATVDRVFTCAZT+3TCABC+3TCA

4、ZT+ABC+3TCTDF+FTCTDF+FTC+EFVDTGEVG17我国非免费抗病毒治疗药物 （2012年）1、FTC2、ETV3、RPV4、ATV5、DRV6、T-207、MVC8、RAL2022/8/2618HAART Initiation Studies With Response Rates 65%Bartlett JA, et al. CROI 2005. Abstract 586.Patients With VL 50 copies/mL at Week 48 (%)40 50 60 70 80 90 1002022/8/26202022/8/2621 DHHS艾滋病抗病毒治疗

5、指南（2014.6） 推荐方案：1、2NRTI+1NNRTI2、2NRTI+1PI3、2NRTI+1INSTI232022/8/2624国际治疗指南 各地指南AIDS/临床症状CD4500US DHHS 2013治疗治疗治疗治疗治疗IAS-USA 2013治疗治疗治疗治疗治疗中国 2013治疗治疗治疗治疗/EACS 2013治疗治疗治疗治疗考虑WHO 2013治疗治疗治疗治疗考虑26 我国抗病毒治疗手册指南的更新情况 （何时启动抗病毒治疗）2005年： CD4+200 治疗，CD4+350 推迟治疗2007年： CD4+200 治疗，CD4+350 推迟治疗2012年： CD4+350 治疗，

6、CD4+500 推迟治疗 2014年： CD4+500 治疗，CD4+500 没有规定27 DHHS治疗方案更新（2015.05.08）Recommended Regimen Options 推荐方案INSTI-Based Regimens: DTG/ABC/3TConly for patients who are HLA-B*5701 negative (AI) DTG plus TDF/FTC (AI) EVG/c/TDF/FTConly for patients with pre-treatment estimated CrCl 70 mL/min (AI) RAL plus TDF/F

7、TC (AI)PI-Based Regimens: DRV/r plus TDF/FTCa (AI)Alternative Regimen Options 备选方案NNRTI-Based Regimens: EFV/TDF/FTC(BI) RPV/TDF/FTConly for patients with pre-treatment HIV RNA 200 cells/mm3 (BI)PI-Based Regimens: ATV/c plus TDF/FTC only for patients with pre-treatment estimated CrCl 70 mL/min (BI) A

8、TV/r plus TDF/FTC (BI) (DRV/c or DRV/r) plus ABC/3TC only for patients who are HLA-B*5701 negative (BIII for DRV/c and BII for DRV/r) DRV/c plus TDF/FTC only for patients with pre-treatment estimated CrCl 70 mL/min (BII)28 整合酶抑制剂DTG研究情况 2015-07-04HIV:DTG的药物试验 1、DTG商品名叫Tivicay，是GSK旗下ViiV公司2012年开发的药物。

9、SPRING-2, FLAMINGO, SINGLE三大临床试验证明，每日仅需50mg的DTG是目前最强效的抗病毒药，毒副作用轻微。2、何大一教授的三个月打一次针的gsk744药物就是这种整合酶抑制剂的长效版。Tivicay是ViiV Healthcare的产品，用“氨基甲酰吡啶酮基”修饰DTG得到的。GSK744本身半衰期很短，但把它包装入纳米悬浮颗粒形成GSK744LAP半衰期21-50天，就是常说的DTG。3、整合酶抑制剂是目前最有效的抗病毒药，对核苷、非核苷、蛋白酶抑制剂耐药毒株都有效。4、正在研发当中的DTG与利匹韦林合成制剂此药意义极重大，是抗病毒治疗药物的一次大跃进。30Gile

10、ad公司研发欧美批准的四合一新药（2015.11）1、Stribild(E150mg/C150mg/F200mg/TDF300mg) 2、Genvoya(E150mg/C150mg/F200mg/TAF10mg) TAF（富马酸替诺福韦艾拉酚胺）：肾及骨骼的毒性比TDF更小，剂量也很低2022/8/2631HIV职业暴露的预防预防方案：取消风险程度评估，只要评估为HIV暴露建议吃三联药物（而不像以前根据风险程度不同区分是吃两联还是三联），并把艾生特作为首选。2014年纽约州的最新指南除了艾生特，还推荐Dolutegravir(DTG)作为首选。检测时间：美国全国指南建议用四代试剂检测暴露后16

11、周，而纽约州指南建议12周即可。中国的HIV职业暴露指南2011年后没有更新（相对落后）32 HIV职业暴露指南更新（2014.10）推荐TDF+FTC+RAL/DTG作为暴露预防的首选方案。 AZT不再被推荐为首选，因为相比TDF，AZT有更多的副反应，且在有效性上相比TDF没有更多优势。当出现以下情况，推荐对感染源病人RNA进行检测；(出现以下情况，应进行PEP一直到HIV RNA检测结果出来)：病人HIV初筛结果是阴性的，但出于前6周的窗口期病人HIV初筛结果阳性，但确诊结果不确定33 中断治疗后再次治疗DTG+RPV2022/8/2634Note: PMTCT, Screening t

12、ransfusions, Harm reduction, Universal precautions, etc. have not been included this is focused on reducing sexual transmission行为干预禁欲忠诚HIV自愿咨询检测Coates T, Lancet 2000Sweat M, Lancet 2011男用避孕套女用避孕套间断治疗（STI）Grosskurth H, Lancet 2000包皮环切 Auvert B, PloS Med 2005 Gray R, Lancet 2007 Bailey R, Lancet 2007治

13、疗即预防Cohen M, NEJM 2011Donnell D, Lancet 2010Tanser F, Science 2013阴道杀灭剂Abdool Karim Q, Science 2010Grant R, NEJM 2010 (MSM)Baeten J , 2011 (Couples)Thigpen M, 2011 (Heterosexuals)Choopanya K, 2013 (IDU)暴露前预防暴露后预防Scheckter M, 2002 HIV预防ARV预防35U.S.A模拟图 HIV新发感染年10年预防顾客提供避孕套稳定性伴PrEP早期 ART减少性交易次数Baseline

14、 50% 下降 ?36 2 distinct epidemiologic settings: Lima, Peru and San Francisco, U.S.A36五、如何判断治疗的失败？2022/8/2637治疗失败治疗失败和二线药物 时间2022/8/2638病毒学失败最早出现的是病毒学失败定义：未能达到抑制病毒复制并维持 HIV RNA400 拷贝/ml2022/8/2639病毒学失败病毒抑制不完全： 24 周后，连续 2 次血浆中 HIV RNA400 拷贝病毒反弹 ： 病毒曾经被完全抑制，但是目前400 拷贝/ml持续低水平病毒血症： 病毒载量可以检出，但 HIV RNA1,00

15、0 拷贝/ml一过性病毒血症：光点现象（blips） 病毒被完全抑制后，偶尔一次可以检测到HIV RNA2022/8/2640病毒学失败类型Courtesy of David H. Spach， MD; NW AETC， University of Washington开始服药 开始服药病毒未抑制就出现病毒学失败最初病毒抑制然后出现病毒学失败时间时间2022/8/2641免疫学失败无论病毒是否被完全抑制 1、CD4+T淋巴细胞计数（连续2次间隔3月以上）下降到低于治疗前的基线水平 2、或降低至峰值的 50% 3、或持续低于 100/mm3均可考虑发生了免疫学失败2022/8/2642临床失败2

16、022/8/2643怀疑治疗失败需要考虑的因素 药量不足药物相互作用吸收减少新陈代谢加强其他消化道疾病药物的不良反应免疫重建综合症2022/8/2644更换抗病毒治疗方案应遵循基本原则1、不影响病毒抑制效果2、减少服药的片数和用药次数，提高依从性3、减少药物的毒、副作用，提高治疗的耐受性4、避免非口服给药5、减少或解除药物间的相互作用6、妊娠期间治疗方案的优化7、降低治疗费用2022/8/2645六、耐药问题耐药的检测1、原发性耐药：在治疗前2、继发性耐药：在治疗后 （药物更换时机复杂、临床分期、 CD4T淋巴细、HIV-VL等不能完全准确评估患者是否发生耐药，故应争取为患者进行耐药检测）3、

17、方法：基因型、表型4、结果分析：HIV-DB系统（美国斯坦福大学） S、P、L、I、H2022/8/2647药物类别基因屏障（GB）*无增强剂的PI1NNRTI1NRTI1融合酶抑制剂1有增强剂的PI38 药物（类别）的基因屏障* General estimation of approved drugs, November 20062022/8/2648NRTI标志性突变49位点 药物41, 67, 70, 210,215, 219ZDV41, 67, 70, 210,215, 219d4T 3TC FTCTDFM184VK65RL74VDDI ABC2022/8/264950 TAMs：（S

18、tavudine、Zidovudine ）41L, 33.5% 67N, 24.9% 70R, 22.6% 210W, 19.1% 215Y, 34.7% 219Q/E, 15.1% NRTI治疗病人出现突变基因频率 (Rhee)AZTLW210TYF215KQE219ML41DN67KR70416770210215219d4TM41LD67NK70RK210WT215YMK219Q/E2022/8/265051Multi-nRTIResistance: 151 ComplexAV62VI75FL77YF116MQ151Multi-nRTIResistance:69 InsertionComp

19、lexInsertRK6970AV62ML41LW210YFQETK215219 69插入和Q151M,TAMs复合体Multi-nRTIResistance (TAMs)ML41DRNK6770LW210YFQETK215219Johnson A et al. 2005TAMs69iSS,Q151M41, 67, 70, 210, 215, 219, and 44,118Plus M184V = whole class resistanceTAMs2022/8/2651 NNRTIs耐药突变136-18952V106MK103NY181CIY188LK101EG190S N V P 2022

20、/8/265253YCI 181KCINY103181Wild typeKN103NKLI100103NVP or或EFVEFVTMC 125 287TMC 125 287TMC 125 287耐药性增加K103NK103NK103NY181CY181C NNRTIs耐药突变136-1892022/8/2653 更换治疗方案考虑因素2022/8/2654二线药物的治疗方案耐药突变特点药物选择发生M184V位点突变仍继续使用3TC仅有NNRTIs突变，未发生任何NRTIs突变可以仅将NNRTI替换为LPV/r如发生NRTIs高度耐药，可能对TDF不敏感仍可更换为TDF （有耐药检测结果时）202

21、2/8/2655国家免费二线治疗方案（没有耐药检测结果时）成人一线治疗方案成人二线治疗方案d4T/AZT + 3TC + NVP/EFVTDF + 3TC + NVP/EFVTDF + 3TC + LPV/rAZT + 3TC + LPV/r儿童一线治疗方案儿童二线治疗方案d4T/AZT + 3TC + NVP/EFVABC + 3TC + NVP/EFVABC + 3TC + LPV/rAZT + 3TC + LPV/r2022/8/2656二线药物的治疗方案（没有耐药检测结果时） 经验推荐方案： 目标人群 原来方案 二线方案成人/青少年AZT/d4T+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+

22、LPV/rAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/TB使用包含利福布汀避免使用含有利福平二线方案选择同上 HIV/HBV/HCVTDF+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rAZT/D4T+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/r 2022/8/2657七、如何看检测的化验单1、三大常规（血、尿、便）2、T-细胞亚群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)3、病毒载量（40c/ml、90g/L) d4T神经障碍或胰腺炎 脂肪萎缩(可致不可逆不良反应, 作为AZT备用) NVP严重肝毒性严重皮疹（避免与利福平合用) EFV持续中枢神经系统毒性(癫痫/严重精神疾病及怀孕前3个月禁用) TDF或 d4T TDF或AZT EFV或LPV/r NVP或LVP/r更