药物用雌激素的生理作用

1、.雌激素的生理作用A.对（1）正反馈诱导 LH官的作用：雌激素与 FSH 协同促进的发育；前的雌激素通过的出现。因此，雌激素是发育、成熟和不可缺少的调节。（2）（3）：促进的发育和节律性收缩，有利于和的运行。：雌激素促进发育，使内膜出现增殖期变化。促进平滑肌的增生，提高平滑肌的兴奋性，动作电位频率增加，自发性收缩幅度增大，对催产素的敏感性提高。在雌激素的影响下，颈大量、稀薄的，有利于的和存活。（4）分解可使：刺激上皮的增生、角化，并使细胞内糖原含量增加。糖原内保持酸性环境，有利于内乳酸杆菌的生长，从而抑制其他致病菌的繁殖，维持的自净作用，增强的抵抗力。B.对乳腺和第二性征的作用雌激素刺激乳腺导

2、管和结缔组织增生，促进乳腺发育，、乳晕。青春期后，雌激素可激发和维持女性的第二性征，使脂肪沉积于、臀等部位，毛发分布呈女性特征，音调较高，骨盆宽大。C.对代谢的调节作用（1）糖代谢：增强葡萄糖刺激的胰岛素反应，使血浆胰岛素水平增加，但糖耐量却降低；增加对葡萄糖的摄取和利用。（2）脂肪与蛋白质代谢：减少主动脉的弹性硬蛋白，降低血浆胆固醇，增加-脂蛋白和减少-脂蛋白含量，这可能是育龄妇女冠心病较低的原因。另外，促进肝细胞特殊的蛋白质，如蛋白原、皮质类固醇结合球蛋白。（3）水盐代谢：使体液向组织间隙转移，由于血容量减少使醛固酮增加，引起机体水钠潴留。期紧张综合征产生的水肿可能与雌激素有关。D.对骨骼

3、系统的作用可刺激成骨细胞活动和抑制破骨细胞的活动，加速骨的生长，促进钙磷沉积于骨，同时促进骨骺的愈合。如在成年后雌激素，尤其是更年期或切除后，骨中的有机成分减少，钙盐在骨中的沉积、骨量的形成减少；加上对 PTH 的抑制作用减弱，使破骨细胞活跃，对骨的吸收作用增强，降钙素的分泌下降、骨加快，骨中钙入血增多，容易导致骨质疏松。E.对心雌激系统的作用心系统有保护作用。能够增加冠脉血流量，消除心肌缺血，从而改善心绞痛症状。F.对中枢神经系统的作用雌激中枢神经系统有保护作用。雌激素促进神经细胞的生长、分化、存活和再生，促进神经胶质细胞发育及突触的形成，促进 Ach、DA、5-HT 等神经递质的。雌激素还

4、可作用于下丘脑体温调节中枢，引起基础体温的降低。另外雌激素还影响下丘脑运动中枢的紧张性。妇女更年期前后，运动中枢不稳定，部分妇女可出现及面部等症状。G.对皮肤的作用使真皮增厚，结缔组织内胶原分解速度减慢，表皮增殖，保持弹性及改善血液供应。3.孕激素的生理作用孕激素主要作用于内膜和平滑肌，为卵的植入和维持妊娠提供保障。孕激素的作用是建立在雌激素作用基础上的。孕激素作用于，在雌激素作用的基础上，使内膜呈现期改变；孕酮可使平滑肌细胞发生超极化，抑制平滑肌的收缩，有利于妊娠的维持，同时还可抑制免疫反应；抑制；进一步促进乳腺腺泡与导管的发育和成熟；升高基础体温；使和消化道平滑肌松弛，张力降低。乳腺增生病

5、(HDBA)为女性常见的以周期性疼痛为主要特征的非炎症、非肿瘤的慢 性疾病。日前认为雌激素与孕激素的比例失调为 HDBA 主要病因,乳腺中的胆固醇及其氧化产物胆固醇环氧化物等均可诱发乳腺上皮细胞增生;催乳素亦与乳腺增生的发生、发展 有关;一些特异性在乳腺增生病中也有不同程度的表达,最终导致组织增生、囊性增生和纤维腺瘤的形成等一系列病理改变。乳腺增生病(hyp不良症。乳腺是lastic disease of breast, HDBA)又称为乳腺结构之一,乳腺增生的发最复杂的内靶生于内紊乱有直接关系,乳腺组织内雌激素 受体(ER)、孕激素受体(PR)的水平及乳腺组织自身敏感性的增高起重要作用。其中

6、,ER 亚型之一的雌激素受体有介导转录激活的作用。(一) ER信号转导通路:雌激素主要为雌二醇(E2)进入细胞核内与 ER 结合形成二聚体,激活细胞核内雌 激素反应元件(ERE)发挥雌激素效应。在病理状态时,E2 含量异常增长,ER 结合增加, 导致病情逐步。现已证明,E2 与 ER 的结合激活转录,与雌激素受体(ER)的 结合则抑制转录。ER介导的 E2 作用于乳腺组织细胞,不断且长期地作用于敏感的乳 腺组织,诱导乳腺实质大量的增生;增生的细胞通过激素受体系统促使增 多,提高乳腺上皮对雌激素的R敏感性。E2 的进一步刺激引起乳腺上皮细胞的生长和细胞 功能的活跃,诱导乳腺上皮及间质呈病理性增生

7、和恶变。可见,ER的分布于增生的乳3 / 16腺组织细胞的关系呈正相关,即正常乳腺组织中导管和腺泡上皮细胞胞质的 ER 呈弱表 达状态,在增生的导管和腺泡上皮细胞胞质、间质成细胞核 ER表达为阳性。E2 在 ER的介导下,对线粒体产生了较大的影响。时,乳腺细胞功能活跃, 表现为线粒体数量的显著增多,在乳腺组织细胞中,ER与乳腺细胞内线粒体高度亲和。 ER介导 E2 诱导细胞生长,细胞中的线粒体产生大量的 ER,雌激素通过作用于线粒 体诱导乳腺上皮细胞及其间质增生。ER与 E2 的高度亲和,随着 ER含量的不断 增多,导致乳腺组织细胞中线粒体增多,促进乳腺组织细胞的存活与生长;线粒体凋亡诱导因子

8、传递凋亡信号,使无功能、衰竭、老化的细胞。而当乳腺组织细胞中 线粒体过度表达时,便产生自身功能,影响代谢,有害物质无法清除,机体便会发 生异常甚至组织细胞的突变,这种连续、渐进的演变过程还可导变。PR 亚型之一的 PR-A 抑制 ER介导的细胞增殖,PR 依赖于 ER而存在并受 E2 的调 节和控制。PR 的表达可显示雌激素调节系统的功能状态。当 E2 异常升高时,ER的介 导作用于乳腺组织,促使正常的乳腺上皮细胞增殖并抑制细胞免疫使乳腺组织自身修复 能力降低,增生的上皮细胞通过受体系统使 ER增加,导致代表 ER 活性的 PR 随之 增多;当 PR-A 过度表达时,乳腺组织增生细胞的黏附力下

9、降,诱导乳腺细胞形态发生 改变。可见,PR-A 的含量与乳腺组织细胞本身粘附性损失呈正相关;PR-A诱导特异生 长因子在乳腺病变组织中的高表达,导致乳腺上皮细胞孕激素反应紊乱,促进了乳腺组 织、间质胶原的增生;还促进了增生细胞的恶变,使乳腺不能由增殖转入复原,造 成乳腺正常结构的紊乱,又称乳腺结构不良症。(二) ER的辅助激素:1.胆固醇类诱变剂对乳腺增生的影响:胆固醇环氧化物是一种诱变剂,具有很 强的细胞毒性、致突变性、性和免疫抑制作用,可导致细胞、组织的衰 亡。现证明经胆固醇刺激后,增殖细胞核抗原的水平明显上升, 细胞处于活 跃状态,而且不同浓度胆固醇对细胞的增殖程度是明显不同的;另外,可

10、认 为胆固醇环氧化物对乳腺细胞造成损伤之后,使固醇类激素在细胞内沉积而 引起乳腺组织的增生。 2.催乳乳腺增生的影响:细胞因子催乳素(PRL)与乳腺上皮细胞中的PRL 受体(PRL-R)结合,刺激-乳白蛋白、,尿嘧啶核苷酸转换、乳腺细胞 钠离子转换及脂肪酸的。PRL能与E2、刺激乳腺腺泡发育和促进的生成与孕酮共同作用,促进乳腺上皮细胞生长。PRL异常时引起 HDBA的重要。E2和孕酮对垂体PRL有促进作用,可促进孕酮。在孕酮的持续刺激下,乳腺细胞腺泡不断生长,乳腺细胞中PRL水平逐渐上 升,通过激活乳腺膜细胞内的腺苷酸环化酶,引起激素第二信使环磷酸腺苷信号传递的级联效应,即在细胞内发挥激素调节

11、的生理功能和物质代谢作 用,改变细胞膜的功能,引起或加重乳腺增生。可见,PRL的主要作用就是刺 激乳腺上皮细胞的增殖。 3.促激乳腺增生的影响:当促生成激素或刺激素(FSH)异常减少时,可导致功能的衰竭。血中FSH减少,促生成激素与间质细胞内的受体结合则相应减少,使细胞不能化,降低孕酮 对E2的反馈调节;另外,FSH可使颗粒细胞上FSH受体减少,FSH与相关的 生长因子便不能刺激颗粒细胞分化和发育,膜细胞转运至颗粒细胞中就不能和睾酮(雄激素),导致血中E2、睾酮比例发生改变,在雌激素与 4 / 16孕激素作用基础上,发生乳腺组织的异常生长。4.睾酮的转化对乳腺增生的影响:当睾酮以双清睾酮(DH

12、T)的形式存在 时,游离状态的睾酮被运送到靶组织细胞质中,激活雄激素受体并与之 结合。双清睾酮受体会进行结构性转变进入细胞核与DNA内特定的核苷酸结合,发生雄激素效应;高浓度的E2可促进颗粒细胞中ER和FSH受体数量升高, 进一步增加这两种激素的敏感性。由于芳香化酶是雄性体内唯一将雄激素转 化为雌激素的酶系,而生殖细胞中均含有芳香化酶且极易激活,双清睾 酮诱导芳香化酶水平增高,经FSH受体介导的跨膜信号传递系统的第二信使环 磷酸腺苷使其活性增加,催化睾酮转化成E2,发生雌激素效应而引起肥 大。 5.乳腺增生的影响:甲状腺受体T3抑制细胞周甲状腺激期蛋白D1和T1表 达,而调节乳腺上皮细胞的增殖

13、。神经系统功能的紊乱,造成甲状腺激素过多,刺激垂体生长激素(GH)。乳腺上皮细胞长期于高浓度的 GH环境下,处于增殖活跃状态;甲状腺受体T4作用于ER的丝裂原活化蛋白 激酶(MAPKs)转导系统,通过丝氨酸磷酸化促使细胞增殖,与雌激素的作用 机制类似,即滤泡化受阻,E2水平升高。 6.GH对乳腺增生的影响:当GH异常时,与生长激素受体(GHR)结合诱导 GHR。在GH的持续刺激下,乳腺上皮细胞增殖指数显著增加。GHR在乳腺 中的表达,影响乳腺上皮细胞的增殖、分化。由此可见,在雌激素和生长激其受体高表达的共同作用下,乳腺组织细胞大量增殖与分化,引起增大。 (三) 乳腺增生病中疑似的表达: Bmi

14、-1、miR-138(抑制PRL-R的表达)、CK、p63。(四)细胞生长因子:内皮生长因子和碱性成内皮生长因子能够诱导内皮细胞增殖、迁移,具有特异性促进内皮细胞、增殖并增加通透性的活性;在碱性成细胞生长因子的调控下,促 进表皮、内皮细胞再生,促进内皮细胞,诱导其从基底膜中分离出来, 以刺激内皮细胞向肿瘤组织趋化,并形成管状结构;还可以提高组织中血溶解酶原激活因子类,诱导内皮细胞产生其他蛋白酶,是蛋 白形成较为直接的 诱导物。可见,乳腺增生患者体内存在着特定的因子被激活后,直接或间接 促进了局部乳腺组织内皮细胞的异常而造成乳腺增生。D 成分：每片咀嚼片（D300）含碳酸钙 750mg (可提供

15、元素钙 300mg)药理作用：促进钙、磷在肠内的吸收，并促进骨骼的正常钙化。a 维生素 D3 生理功能：1、 提高肌体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度。2、 促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全；3、 通过肠壁增加磷的吸收，并通过肾小管增加磷的再吸收；4、 维持血液中柠檬酸盐的正常水平；5、防止氨基酸通过肾脏损失。药理作用：维生素 D 可参与钙和磷的代谢，促进其吸收，并对骨质形成有重要作用。膦酸钠主要成分：膦酸钠药理作用：动物研究发现本品有下述作用方式。在细胞水平，膦酸钠对骨吸收部位特别是破骨细胞作用的部位有亲嗜性。正常情况下，破骨细胞粘附于骨表面但并不粗糙，而粗糙的边缘则是骨吸

16、收活跃的标志。膦酸钠不影响破骨细胞的或粘附，但它确实能够抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射性活性的3H胞表面的膦酸钠在骨内作用部位的研究显示，破骨细胞表面是成骨细10 倍。标记有放射活性3H膦酸钠分别给予大鼠6 天和小鼠 49天后，检查其骨组织发现，正常骨形成于膦酸钠上面，后者与基质结合后不再具有药理活性，因此膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，膦酸钠能降低骨转换，而且在这些重建部位，骨形成超过骨吸收，从而使骨量增加。密盖息活性成分：鲑鱼降钙素（32 个氨基酸单链组成）药理作用：所有的降钙素结构相似，为一条由 32 个氨基酸组成的单

17、链其 N-末端呈环状排列的 7 个氨基酸的排列顺序因物种不同而不同。由于鲑鱼降钙素与受体结合部位有很高的亲和力，所以比哺乳类降钙素的效果更好、作用时间更长。鲑鱼降钙素通过其特异性受体，抑制破骨细胞活性。在骨吸收率增加的情况下，如骨质疏松症时，它能明显降低骨转换至正常水平。已证明鲑鱼降钙动物模型和人类有止痛作用，可能是直接作用于中枢神经系统的结果。1 雌激素的生理作用雌激素的主要作用是促进女性官的发育和第二性征的出现，并维持在正常状态，参与完成生殖功能。此外，雌激全身许多系统的功能活动也有一定的调节作用。1三种雌激素中以雌二醇作用最强，雌酮次之，雌三醇作用最弱。21.1 对1)官的作用：雌激素与

18、 FSH 协同促进的发育；前的雌激素通过正反馈诱导 LH的出现。因此，雌激素是发育、成熟和不可缺少的调节。：雌激素促进的发育和节律性收缩，有利于和的2)运行。：雌激素促进的发育，使内膜出现增殖期的变化。促进子3)宫平滑肌的增生，提高平滑肌的兴奋性，动作电位频率增加，自发性收缩幅度增大，对催产素的敏感性提高。在雌激素的影响下，颈大量、稀薄的粘液，有利于的和存活。1雌激素促使内膜的修复和增生，长期无孕激抗的雌激素作用可引起子膜增生过度或内膜癌。2：雌激素刺激上皮的增生、角化，并使细胞内糖原含量增加。4)糖原分解可使内保持酸性环境（pH45），这一酸性环境有利于内乳酸杆菌的生长，从而抑制其他致病菌的

19、繁殖，维持的自净作用，增强的抵抗力。1.2 对乳腺和第二性征的作用雌激素刺激乳腺导管和结缔组织增生，促进乳腺的发育，、乳晕。后，雌激素可刺激与维持女性第二性征，使脂肪沉积于、臀等部位；毛发分布呈女性特征，音调较高，骨盆宽大。11.3 对代谢的调节作用1) 糖代谢：雌激素能增强葡萄糖刺激的胰岛素增加，但糖反应，使血胰岛素水平耐量却降低；雌激素能增加对葡萄糖的摄取和利用。2) 脂肪与蛋白质代谢：雌激素可减少主动脉的弹性硬蛋白，降低血浆胆固醇，增加 -脂蛋白和减少 -脂蛋白含量，这可能是育龄妇女冠心病另外，较低的原因。雌激素促进肝细胞特殊的蛋白质，如蛋白原、皮质固醇结合球蛋白等。3) 水盐代谢：雌激

20、素可使体液向组织间隙转移，由于血容量减少使醛固酮增加，引起机体水、钠潴留。期紧张综合征产生的水肿可能与雌激素有关。批注 a1: FSH(目前认为优势刺激素)的选择与雌激素的反馈调节有关，优势雌激素的能力强，其液中的雌激素水平高。一方面雌激素能在局部协同 FSH 对颗粒细胞的作用，提高对 FSH 的敏感性。另一方面，雌激垂体 FSH下降。具有负反馈抑制作用，使循环中FSH 水平的增早中期，随着的发育和雌激素加，垂体FSH 的减少。雌激素的能力强，对 FSH较敏感的，被选择为优势。其他雌激素能力较差，液中雌激素水平低，对 FSH 的敏感性较差，其生长发育依赖较高水平的 FSH，FSH 水平下降时它

21、们将闭锁。2批注 a2: 雌激素促进乳腺上皮细胞有丝，它与乳的发生有关。24) 对骨骼系统的作用：雌激素与雄激素的作用类似，可刺激成骨细胞的活动和抑制破骨细胞的活动，加速骨的生长，促进钙和磷沉积于骨，同时促进骨骺的愈合。在青春期前雌激素时，则骨骺愈合延缓，在垂体生长激素作用下，长骨继续生长，故身材细长。如前雌激素过多时，则加速骨骺愈合，长骨发育受限，故身材矮小。如在成年后雌激素，尤其是更年期或切除后，骨中的有机成分减少，钙盐在骨中的沉积、骨量的形成减少；加之，由于雌激素水平下降，对抑制作用减弱，使破骨细胞活跃，对骨吸收作用增强，降钙素下降、骨加快，骨中钙入血增多，容易导致骨质疏松。5) 对心系

22、统的作用：雌激心加一氧化氮系统有保护作用。雌激素可以增和的，舒张，抑制平滑肌细胞的异常增殖和迁移，并且通过减轻心肌缺血-再灌注损伤、抗心律失常等发挥心脏保护作用。6雌激素能够增加冠脉血流量，消除心肌缺血，从而改善心绞痛症状。女性进入更年期尤其是绝经后，由于体内雄激素水平急剧降低，可使心疾病的发生率升高。6) 对中枢神经系统的作用：雌激进神经细胞中枢神经系统有保护作用。雌激素促的生长、分化、存活与再生，促进神经胶质细胞发育及突触形成，促进 Ach、DA、5-HT 等神经递质的基础体。雌激素还可以作用于下丘脑体温调节中枢，引起温的降低。另外，雌激素还影响下丘脑运动中枢的紧张性。妇女更年期前后，由于

23、雌激素的减少，运动中枢不稳定，部分妇女可出现及面部等症状。7) 对皮肤的作用：雌激素使真皮增加，结缔组织内胶原分解速度减慢，表皮增殖，保持弹性及改善血液供应。1 2 雌激素制剂各种适于绝经期后雌激素替代治疗的雌激素制剂见下表自然产生的雌激素主要是是雌酮、雌二醇和雌三醇。在雌激素制剂中 17-雌二醇作用强，17-雌二醇不具雌激素活性而无临床应用价值。雌二醇口服吸收后在肝脏和肠道代谢成雌酮且入外周循环中。雌三醇不能转变成雌二醇，生物活性比雌二醇低，在雌激素中活性最低。国外用联结雌激素(Conjugated equine estrogen)的经验最多，尤其是据也包括这种制，最长期的流行病学数剂的使用

24、。雌二醇口服制剂在欧洲应用很广。雌三醇可用于改善萎缩。雌二醇口服吸收后，肝小管中激素浓度比外周血液高 45 倍。这个“首过效应”促进一些肝细胞的蛋白质合成作用。这些作用包括 HDL-C、LDL-C、甘油三脂、肾素物质、胆激素结合球蛋白、性(SHBG)和免疫球蛋白 F 结合蛋白 I、及胰岛素样生长因子 I 和凝血因子的变化。这些改变可以既有害又有益，且与心疾病的发展密切相关。雌二醇也可由胃肠道以外的途径给药，这样避免肝脏首过效应而使雌酮水平增加。已开始应用注射和经皮给药，1.5mg 的雌二醇经皮给药可达到生理血液水平(350450pmolL)。 3批注 a3: 更年期一般发生在 4552 岁之间，这个时间长短不一。可由数月到数年。多数 40 岁左右的女性开始停止，从更年期开始功能逐渐减弱，不能发育成熟及，同时雌激素逐渐减少，官开始萎缩，其中最常见的症状是经常，最后绝经。绝经期是功能减弱后停经的。标志，我国妇女绝经期平均是 49.5 岁，西方妇女为 51 岁。绝经期后妇女体内的雌激素基本上全部是雌酮或雌酮的硫酸盐，它们是由肾上腺皮质的雄激