抗生素3-四环素类课件

1、第十八章 抗生素第三节 四环素类抗生素（Tetracycline Antibiootics） 一、基本结构四环素类抗生素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素具十二氢化并四苯的基本母核。四环素类抗生素是氢化并四苯的衍生物。四环素类抗生素结构中有共同的A、B、C、D四个环的母核，仅在5、6、7位上有不同的取代基。ABCD567C11-C12a的双酮系统发展及构效关系第一个四环素类抗生素，1948年自金色链丝菌（Streptomyces aurao faciens）分离得到第一代天然四环素药物第十八章抗生素第三节 四环素类抗生素二、四环素类抗生素的发展及构效关系20世纪50年代相继发展了第一代天然四环

2、素类药物，有土霉素（Oxytetracygline）、四环素(Yetracycline)、地美环素（Demeclocycline）。天然四环素类抗生素的缺点： 化学结构不稳定，易产生耐药性， 6-位羟基极性大，影响药物体内吸收以及易发生脱水反应，影响抗菌活性。第十八章抗生素第三节 四环素类抗生素二、四环素类抗生素的发展及构效关系2、第二代半合成四环素类抗生素 对天然四环素药物进行结构改造，主要是在5、6、7位进行。1）6位去氧 6-脱氧土霉素：(也叫多西环素、强力霉素，Doxcycline)，临床应用其盐酸盐。即是将土霉素的6-位羟基去除。极性降低，体内排泄慢，作用时间长，为第一个长效四环素类

3、药物。 -OHpenem2）6位去除甲基 米诺环素（Minocycline，二甲胺四环素），去除四环素中的6-位甲基和羟基，在7位上引入二甲胺基。抗菌作用强于多西霉素。说明6-位甲基对抗菌活性影响不大。 根据这一构效关系从而相继开发了美他环素（Methacycline，甲烯土霉素）、去甲环素（Demecycline）、山环素（Sancycline）。美他环素的结构：6位为甲烯基-CH3第十八章抗生素第三节 四环素类抗生素二、四环素类抗生素的发展及构效关系第十八章抗生素第三节 四环素类抗生素二、四环素类抗生素的发展及构效关系 3）2位酰胺基团的氨基上引入亲水基团 2-位酰基是抗菌活性基团，不能去

4、除，但酰胺基团的氨基上可引入亲水基团，以增加药物的可溶性。氢吡多西环素（Pyrrodoxycline），多西环素2位酰胺基中氢以N-甲基氢化吡啶取代得到。4）7位引入吸电子基团 如硝环素山环素中7位连以吸电子基团硝基而得。R5=第十八章抗生素第三节 四环素类抗生素二、四环素类抗生素的发展及构效关系3)5-9位可以进行结构改造可保留或增强抗菌活性。7位上引入吸电子基能增强抗菌活性，并且比9位衍生物抗菌活性更增高，7位上引入亲水基团可提高对G+耐药菌的活性。3、开环反应 在碱性条件下，C环被破坏，生成具有内酯结构的异构体。反应历程：在OH-的作用下，C6羟基形成氧负离子，向环上的C11羰基碳正离子

5、进行分子内亲核进攻，导致C环破裂，形成内酯。抗菌活性丧失。 米诺环素、山环素等没有C6羟基的四环素类药物不发生脱水和开环反应。4、差向异构化 C4位上的二甲胺基在酸性条件下（pH2-6）可发生差向异构化，形成差向异构体。磷酸根、醋酸根等阴离子可加速差向异构化。反应历程：在酸性溶液中，叔氮结合质子形成季铵阳离子，使得同碳上的氢极易脱去，环内电子转移，同时羰基氧也形成烯醇式，进而H+可从背面进攻C4，形成4-差向四环素。4-差向四环素活性减弱，毒性是四环素的2-3倍。 第十八章 抗生素第三节 四环素类抗生素三、四环素类抗生素的化学性质土霉素不易发生差向异构化，为什么？金霉素更易发生差向异构化，为什

6、么？土霉素 C5上羟基（四环素无）与二甲胺基形成氢键，所以在4-位的二甲胺基不易形成季氨阳离子，也就不易发生4-位的差向异构化。金霉素C7的Cl原子具有空间排斥作用，使得C4上的氢更易脱去，差向异构化也就更容易。土霉素R1=OHR2=OHR3=CH35、与金属离子螯合 C10酚羟基和C12烯醇基可与金属离子螯合，形成有色螯合物。四环素牙的形成既是四环素与钙形成的黄色络合物在骨质中的沉积而导致的。儿童生长期需大量的钙，因此这种四环素钙的络合物就沉积在骨质中而着色，沉积在牙齿上就形成了四环素牙。1112 第十八章 抗生素第三节 四环素类抗生素四、四环素类抗生素的作用机制和耐药性1、作用机制： 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成，导致细菌死亡。抗生素分子与核糖体亚单位结合，阻止酰胺化的t-RNA接近核糖体的作用部位，使细菌正常蛋白质的合成受到干扰。2、耐药性：细菌对四环素有耐药性，敏感菌株获得抗性基团而形成了耐药菌株。性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭，味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇，微溶于乙醇和丙酮，25 D 98-116。（1%的1mol/L盐酸甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。临床应用：本品抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌和阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10倍，对四环素耐药菌仍有效