从作用机制看抗血小板药物的发展历程

1、从作用机制看抗血小板药物的开展历程北京协和医院 赵永强血小板与血栓形成抗血小板药物的作用靶点不同时期口服抗血小板药物的作用机制抗血小板药物未来的开展方向血小板激活的血栓形成过程1. Angiolillo DJ, et al. Circ J. 2021; 74(4): 597-607.稳定连接/血栓形成活化/释放粘附血小板与血栓形成抗血小板药物的作用靶点不同时期口服抗血小板药物的作用机制抗血小板药物未来的开展方向不同抗血小板药物治疗靶点不同Jennings LK, et al. Curr Opin Cardiol 2021, 23:302308.凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP

2、5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密颗粒产生凝血酶变形aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原aIIbb3聚集扩增颗粒凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷活性代谢物x替格瑞洛 坎格雷洛GP IIb/IIIa拮抗剂xx x西洛他唑双嘧达莫VORAPAXARxGP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2血小板与血栓形成抗血小板药物的作用靶点不同时期口服抗血小板药物的作用机制抗血小板药物未来的开展方向FDA批准的口服抗血小板药西洛他唑普拉格雷196119881991199720112009双嘧达莫阿

3、司匹林噻氯匹定氯吡格雷Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2021;18(6):431-42. 替格瑞洛?2009PGI2 PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5AMPPDE双嘧达莫西洛他唑Ca2+CaCa2+贮藏颗粒释放ADP，5羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集阿司匹林环氧化酶抑制作用 促进作用诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶血小板阿司匹林和双嘧达莫、西洛他唑的作用机制P2Y12受体拮抗剂使血小板的COX-1乙酰化，抑制TXA2的合成而发挥抗血小板作用1作用机制不可逆，抗血小板作用恒定，个体间变异较小1间接抑制TXA2的潜

4、在劣势：TXA2受体可通过其他途径被激活11. Agewall S, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2021; 25(5): 564-571.阿司匹林的优势与劣势P2Y12 受体和血小板活化活化的血小板释放ADP1ADP 与P2Y12 受体结合血小板外表的G-蛋白-偶联受体2促进ADP进一步分泌1招募更多的血小板2促进血小板黏附2Figure animation can be seen when slide is downloaded1. Meadows TA, et al. Circ Res. 2007;100:1261-1275.2. Dorsam RT, e

5、t al. J Clin Invest. 2004;113:340-345.Angiolillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2021;4:411414.直接作用前体药物西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛普拉格雷 氯吡格雷肠道吸收肠道吸收血小板激活启动血小板聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代谢产物血小板激活经肝脏CYP 代谢经肝脏CYP 代谢经肝脏CYP 代谢无活性代谢产物酯酶颗粒分泌Ca2+活化Ca2+ 流出形状改变不同P2Y12受体拮抗剂作用机制三种P2Y12受体拮抗剂的比较氯吡格雷600 mg/75 mg(LD/MD)普拉格雷60 mg

6、/10 mg(LD/MD)替格瑞洛180 mg/90 mg(LD/MD)药效学评价 维持剂量达到稳态IPA的时间 (天)537593P2Y12受体亲和力 (体外试验) IC 50 (nmol/L)3003005Floyd CN, et al. Clin Pharmacokinet. 2021; 51(7): 429-3442起效较慢起效较快失效较慢失效较快血小板抑制弱血小板抑制强三种P2Y12受体拮抗剂的比较氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛类别噻吩并吡啶噻吩并吡啶环戊三唑吡啶(CPTP)可逆性不可逆不可逆可逆激活前体药物，受肝脏代谢限制前体药物，不受肝脏代谢限制活性药物起效时间2-4小时30分钟30分

7、钟作用持续时间3-10天5-10天3-4天大手术前停药时间5天7天5天Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2021; 32(23): 2999-3054.不可逆可逆前体药物活性药物起效慢起效快作用持续时间长作用持续时间短替格瑞洛与P2Y12受体可逆结合的临床意义替格瑞洛可逆性的抑制血小板聚集，一旦停药，可以迅速恢复血小板的正常聚集生理功能，对于外伤止血、急诊PCI手术至关重要氯吡格雷不可逆抑制血小板聚集，停药后，必须经过7-10天的血小板寿命周期，才能由新生产的血小板发挥正常的聚集生理功能三种P2Y12受体拮抗剂的优势和劣势氯吡格雷抗血小板作用较弱，且其药效学反响不可预测

8、新型的强效P2Y12受体拮抗剂( 普拉格雷和替格瑞洛)抑制血小板作用更强，但伴随着更高的出血风险替格瑞洛较噻吩并吡啶类更具优势，由于其失效更快，潜在的大出血风险被较低的操作相关出血的发生率所抵消替格瑞洛每天2次可能降低了用药依从性Floyd CN, et al. Clin Pharmacokinet. 2021; 51(7): 429-3442目前标准抗血小板疗法的局限阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板治疗是目前的标准治疗阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂分别作用于血小板的血栓素A2和P2Y12受体活化途径，而对其他活化途径的影响较小；因此，强效血小板冲动剂如凝血酶仍可激活血小板而导致血

9、栓形成因为血栓素A2和ADP受体途径对于止血非常重要，因此阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂均可增加出血风险未来的挑战：研发更加强效抑制血小板聚集但不增加出血风险的药物Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J. 2021; 31(1): 17-28.血小板与血栓形成抗血小板药物的作用靶点不同时期口服抗血小板药物的作用机制抗血小板药物未来的开展方向蛋白酶激活受体-1拮抗剂的作用机制Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J. 2021; 31(1): 17-28.目前有两种蛋白酶激活受体-1拮抗剂正处于研发中临床研发中的蛋白酶激活受体-1拮抗剂Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J. 2021; 31(1): 17-28.一些临床前试验和小规模的临床试验显示，