心血管高危及极高危患者必须严格控制血脂水平幻灯片

1、对心血管高危及极高危患者必须严格控制血脂水平强效降脂的新理念与新策略辽宁医学院附属第一医院陶贵周内容心血管高危患者：降脂治疗的重点目标人群降脂治疗达标的瓶颈和新策略双重抑制，强化降脂，安全达标辛伐他汀+依折麦布降脂治疗的数据和安全性未来30年我国的心血管死亡率变化趋势王伊龙等. 中国卒中杂志.2007;2(1):20-371200000 -1000000 -800000 -600000 -400000 -200000 -0 -冠心病死亡率2000 2010 2020 2030 年32%68%35%65%31%69%29%71%65-84岁35-64岁32%26%30%中国人群胆固醇水平呈上升趋

2、势23.9%1. Circulation published online April 9, 2012.a中国2002年居民营养与健康状况调查，n=49252b2007-2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究，n=46239(年龄20岁)ab 1984-1999 北京人群总胆固醇水平的升高 1984 1999 1984 1999 男性 女性TC( mmol/L)24%24%Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244Critchley J. Circulation, 2004;110:1236-1244250020001000

3、5000-500-100019841999胆固醇升高77%1822例新增死亡由以下危险因素的改变造成糖尿病19%肥胖4%吸烟1%医药治疗避免了642例死亡事件急性心梗治疗41%高血压治疗24%二级预防11%心力衰竭10%阿司匹林治疗心绞痛10%CABG & PTCA治疗心绞痛 2%北京：胆固醇升高导致心血管事件增加Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269, N Engl J Med 2005;352:1425. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155 LDL-C achieved mg/dL (mmol/L)WOSCOPS

4、PlAFCAPS - PlAFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - PlLIPID - Rx4S - PlCARE - RxLIPID - PlCARE - PlHPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)Event rate (%)6 Secondary Prevention Primary PreventionRx - Statin therapyPl PlaceboPra pravastatinAtv atorvastat

5、inSim - simvastatin200(5.2)PROVE-IT - PraPROVE-IT AtvTNT Atv10TNT Atv80Clear Cardiovascular Benefits of statins for Lipid-Lowering TherapyIDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlJUPITER-PlJUPITER-Rosu降LDL-C治疗目标值 LDL-C降幅与粥样斑块体积改变阻止斑块进展, 需要LDL-C水平至少下降 50%虚线为平均水平 95%CIsLDL-C改变(%) 20151050-5-10-15粥样斑块体积

6、改变, mm3-80-70-60-50-40-30-20-1001020Steven E. Nissen et al. JAMA. 2004;291:1071-1080降LDL-C治疗目标值 LDL-C降幅与粥样斑块体积改变阻止斑块进展, 需要LDL-C水平至少下降 50%虚线为平均水平 95%CIsLDL-C改变(%) 20151050-5-10-15粥样斑块体积改变, mm3-80-70-60-50-40-30-20-1001020Steven E. Nissen et al. JAMA. 2004;291:1071-1080阻止斑块进展需要LDL-C水平至少下降50%20,536 名高危

7、患者,TC3.5mmol/L摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; HPS Group communication.心脏保护研究 (HPS)高危患者：冠心病、糖尿病、周围血管疾病、治疗中的高血压冠心病7,414糖尿病2,912其它血管疾病3,1681,9811,0703,991周围血管疾病=6,748中风=3,280总人数=5,963治疗中的

8、高血压患者= 8,457*Areas of the symbols are proportional to the amount of statistical information in each subdivisionAdapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.Heart Protection StudyImpact of Simvastatin on Mortality Simvastatin Placebobetterbetter17% risk reductionp0.000

9、1p=NS13% risk reductionp=0.0003Cause of deathVascular eventsCoronaryOther vascularNonvascular eventsALL CAUSES0.40.6 0.81.0 1.21.4Risk ratio and 95% CI*根据(NCEP) ATP III 指南，LDL-C 100 mg/dl 是理想的治疗目标水平。 另外两个血脂水平在随机分组前巳根据NCEM指南所界定。摘自 MRC/BHF Heart Protection Study Final Results. Presented at the Europea

10、n Atherosclerosis Society. Salzburg, Austria, July 2002 (www.ctsu.ox.ac.uk).LDL-C基线水平 (mg/dL)*100(n=3421)100 130(n=7068)130(n=10,047)21.0%16.4%24.7%18.9%26.9%21.6%0102030患者百分比%安慰剂 (n=10,267)舒降之 (n=10,269)辛伐他汀治疗对不同LDL-C基线水平患者的5年主要血管事件危险性作用前瞻性研究结果显示：LDL-C降至70mg/dL以下，极高危患者无事件生存比例增加8. Expert Opin. Pharm

11、acother. 2011;12(10):1481-1489.无心血管事件率随访时间（年）极高危患者LDL-C降至70mg/dLLDL-C70mg/dLP0.0011.00.20.00.01.02.03.04.0降低LDL-C带来的获益与患者基线水平无关，而与降幅相关CTT荟萃分析显示：基线LDL-C2mmol/L的患者依然能够从治疗中获益4. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, Lancet. 2010, 13;376(9753):1670-81. LDL-C降幅超过50%，心血管事件发生率更低JUPIT

12、ER研究结果显示：LDL-C降幅超过50%的患者，获益更大11. Ridker PM, et al. Lancet 2009; 373: 117582. 瑞舒伐他汀治疗后LDL或超敏C-反应蛋白(hsCRP)不同浓度的心血管事件的危险比数据经年龄、基线LDL和HDL胆固醇、基线hsCRP、需要、性别、体重指数、吸烟和父母早发冠心病校正。事件发生率为每100人年预防动脉粥样硬化性心脑血管事件降低胆固醇（LDL-C）-别无选择！2004 NCEP ATP III Update: LDL Cholesterol Goals CHD or CHD risk equivalents10%50%I/A高危

13、单个危险因素显著升高、5%SCORE10%2.5mmol/L(100 mg/dL)Iia/A中危1%SCORE5%3.0mmol/L(115 mg/dL)Iia/CEuropean Heart Journal 2011;32:176918182011 ESC/EAS血脂异常管理指南确诊心血管疾病陈旧性心梗急性冠脉综合症(ACS)冠脉血运重建(PCI或CABG)缺血性卒中外周动脉疾病(PAD)2型糖尿病或靶器官损伤的1型糖尿病患者中重度慢性肾脏疾病（GFR60mL/min/1.73m3）10年心血管风险SCORE评分10%LDL-C目标值70mg/dL和/或降幅50%1. European He

14、art Journal 2011;32:17691818.对于以下极高危患者“强化”降脂的认识，从“剂量”强化到“目标”强化指南中针对不同的危险等级给出了相应的目标值应对每位患者进行危险等级评估，确定目标值，进行个体化治疗11. European Heart Journal 2011;32:17691818.内容心血管高危患者：降脂治疗的重点目标人群降脂治疗达标的瓶颈和新策略双重抑制，强化降脂，安全达标辛伐他汀+依折麦布降脂治疗的数据和安全性只有少数大剂量他汀单药治疗能达到LDL-C 50%的降幅2. Weng TC, et al. J Clin Pharm Ther 2010;35:139-

15、151.阿托伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 匹伐他汀他汀类药物的系统性回顾和荟萃分析*本研究系统的回顾了多种他汀类药物的有效性和安全性，包括75项头对头项研究，其中62项研究比较了两种不同的他汀类，4项研究比较了3种不同的他汀类，6项研究比较了4种他汀类，另有3项研究同时比较了5种他汀类。注：横坐标的字母分别是各种他汀类药物名称的缩写，数字代表给药剂量（mg）LDL-C降幅超过50%，心血管事件发生率更低CTT荟萃分析显示1：降低LDL-C带来的获益与患者基线水平无关，而与降幅相关基线LDL-C2mmol/L的患者依然能够从治疗中获益JUPITER研究结果显示2：L

16、DL-C降幅超过50%的患者，获益更大CV事件发生率1.Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, Lancet. 2010, 13;376(9753):1670-81. 2. Ridker PM, et al. Lancet 2009; 373: 117582. 他汀“6原则”的存在决定难以通过提高剂量降脂达标Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀剂量 (mg)LDL

17、-C降低 (%)他汀“6原则”20407060进一步降低约18%的LDL-C8倍剂量8倍剂量降低6%降低6%药物相关不良事件OR95% CIZPOR 和 95% CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.1310.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.0080.001肝功能试验异常 AST/ALT3ULN)4.4843.265-6.1599.2680.001肌酸磷酸激酶10ULN9.9721.276-77.9192.1920.028横纹肌溶解症1.6610.604-4.5700.9830.326总计1.4131.337-1.49312.2870.001药物

18、因素：大剂量他汀治疗显著增加不良反应荟萃分析结果显示：使用大剂量他汀显著增加药物相关不良反应6. Silva M, et al. Clin Ther 2007;29:253-21.02.05.010.00.2大剂量治疗更佳中等剂量治疗更佳药物因素：对于他汀类药物反应的个体差异很大顺应性差饮食习惯药物的剂量和调整合并的药物治疗LDL-受体基因变异apo-B-100基因变异PCSK9基因变异胆固醇生物合成的速度胆固醇吸收的速度apoE 多态性OATP 多态性内源性因素（基因决定）外源性因素强化降脂的正确理念临床实践中应明确：强化降脂不是选择大剂量他汀，而是目标的强化强化降脂=目标

19、强化强化降脂大剂量他汀摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: Mc

20、Graw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.粪胆汁酸和中性固醇类 (700 mg/天)胆汁胆固醇(1000 mg/天)吸收(700 mg/天)肝脏合成*(800 mg

21、/天)肠(13001700 mg/天)肝外组织占2/3占1/3胆固醇的两大来源: 合成与吸收饮食胆固醇(300700 mg/天)*和肝外组织Kesaniemi YA, et al. Eur J Clin Invest 1987;17:391-395LDL-C50 45 403 4 5 （mmol/L）=与最低十分位数的差异 （P0.02）115 154 192 (mg/dL)血浆LDL-C水平与胆固醇吸收正相关胆固醇吸收（%）高胆固醇吸收的人群不能单从他汀的治疗中获益4S研究亚组分析结果显示：5. Miettinen TA, et al. BMJ 1998;316:112730胆固醇吸收比例4

22、分位I148胆甾烷醇(102 mmol/mol 胆固醇)434例冠心病患者使用辛伐他汀（20-40mg/天）治疗5年3个月与安慰剂对照的心血管事件风险N=868血清高胆固醇水平的冠心病患者心血管事件发生风险并没有减低胆固醇水平(mmol/l)LDL-C水平(mmol/l)HDL-C水平(mmol/l)辛伐他丁6.45安慰剂(n=106)(n=111)4.501.186.674.711.15辛伐他丁6.64安慰剂(n=106)(n=111)4.701.196.624.701.19辛伐他丁6.60安慰剂(n=113)(n=104)4.681.256.514.581.21辛伐他丁6.60安慰剂(n=

23、110)(n=107)4.681.326.654.711.33内容血脂管理的新理念：现状和治疗目标降脂治疗达标的瓶颈和新策略双重抑制，强化降脂，安全达标辛伐他汀+依折麦布降脂治疗的数据和安全性肠道内胆固醇吸收的基本过程及干预1000 mgNPC1L1抑制剂ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1

24、994; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150;Davis JP et al

25、Genomics 2000;65:137145.树脂类植物固醇ACAT抑制剂饮食胆固醇胆汁胆固醇肠腔中的胆固醇胆汁酸胆固醇微团胆固醇转运蛋白胆固醇酯化胆固醇肠上皮细胞乳糜微粒300 mgACAT食物來源占肠道胆固醇1/3胆汁来源占肠道胆固醇2/3抑制胆固醇吸收LDL-C20%合成吸收（依折麦布）增加胆固醇合成抑制胆固醇合成（他汀类）合成吸收LDL-C20-60%增加胆固醇吸收合成、吸收双机制干预（他汀类 + 依折麦布）合成吸收LDL-C50%依折麦布/辛伐他汀机制互补，双重抑制胆固醇合成及吸收肠道粪胆固醇排泄VLDLLDL合成IDL肠道VLDLLDL胆固醇吸收合成IDL辛伐他汀膳食胆固醇 胆汁

26、胆固醇肠道VLDLLDL胆固醇合成IDL内源性外源性依折麦布Shepherd J. European Heart Journal Supplements .2001;3(Supplement E):E2E5.依折麦布与他汀联合，双重抑制胆固醇的吸收与合成安慰剂(n=62)辛伐他汀 1080 mg(n=232)依折麦布 10 mg + 辛伐他汀 1080 mg(n=229)*比值=谷甾醇（吸收）和7-烯胆烷醇（合成）与总胆固醇的比值，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇Adapted from Assmann G et al. Poster presented at the American Coll

27、ege of Cardiology, New Orleans, Louisiana, USA, March 710, 2004. 0.42738338224212550403020100102030总胆固醇胆固醇合成胆固醇吸收12周时较基线的比值改变* (%)辛伐他汀与依折麦布联用，显著降低胆固醇的吸收与合成依折麦布/他汀强效降脂，LDL-C降幅50%多中心、随机、双盲对照研究显示：8. Catapano AL, et al. Curr Med Res Opin. 2006;22(10):20412053.本研究为6周双盲、多中心平行组设计，共纳入高胆固醇血症患者2959例，按LDL-C水平随机分组分别给予不同剂量的依折麦布/辛伐他汀和瑞舒伐他汀，结果所有剂量组的依折麦布/辛伐他汀降低LDL-C较瑞舒伐他汀组更显著（52-61%比46-57%，p0.001）基线LDL-C：172mg/dL依折麦布/他汀达标率显著优于瑞舒伐他汀多中心、随机、双盲对照研究显示：8. Catapano AL, et al. Curr Med Res Opin. 2006;22(10)