替格瑞洛从机制到临床

1、关于替格瑞洛从机制到临床第一张，PPT共四十页，创作于2022年6月研究治疗方案主要复合终点(%)P值心血管死亡(%)P值CURE氯吡格雷负荷300mg，维持 75mg/d vs.安慰剂 心血管死亡/心梗或脑血管事件9.3 vs. 11.40.0015.1 vs. 5.5NSCURE PCI同CURE研究方案心血管死亡/心梗或30天紧急TVR4.5 vs. 6.4NS2.4 vs. 2.3NSCURRENTOASIS 7氯吡格雷双倍剂量 vs. 标准剂量心血管死亡/心梗或脑血管事件 (30天时)4.2 vs. 4.40.302.1 vs. 2.2NSCURRENT PCI同CURRENT研究方

2、案心血管死亡/心梗或脑血管事件 (30天时)3.9 vs. 4.50.03931.9 vs. 1.9NSPLATO替格瑞洛负荷100mg, 90mg bid维持 vs. 氯吡格雷负荷300-600mg, 75mg维持血管死亡/心梗或脑血管事件9.8 vs. 11.70.0014.0 vs. 5.10.001PLATO 拟行侵入性治疗亚组同PLATO研究方案血管死亡心梗或脑血管事件9.0 vs. 10.70.00253.4 vs. 4.30.0252011 ESC NSTE-ACS指南：替格瑞洛是唯一在阿司匹林基础上进一步降低ACS患者心血管死亡率的口服抗血小板药物Hamm CW, et al.

3、 Eur Heart J 2011;32:2999-3054.115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第二张，PPT共四十页，创作于2022年6月不论何种治疗策略替格瑞洛均降低患者心血管死亡率在PLATO总体ACS人群和亚组人群中，替格瑞洛组心血管死亡及全因死亡均明显降低患者人群心血管死亡全因死亡替格瑞洛氯吡格雷p值替格瑞洛氯吡格雷p值总体(n=18,624)4.0%5.1%0.0014.5%5.9%0.001拟行侵入性治疗(n=13,408)3.4%4.3%0.0253.9%5.0%0.01拟行非侵入性治疗(n=5216)5.5%7.2%0.0196.1%8

4、.2%0.01CABG(n=1258)4.1%7.9%0.0094.7%9.7%0.002ACS, 急性冠脉综合征; CABG, 冠状动脉旁路移植术.Cannon CP, et al. Lancet 2010;375:283293; Held C, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:672684; James S, et al. BMJ 2011;342:d3527;Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451057.115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第三张，PPT共四十页

5、，创作于2022年6月替格瑞洛相比氯吡格雷的疗效优势，急性期即可显现，12个月内持续增加随机化后时间 (天)HRARR (%)P值30天0.880.60.04560天0.841.00.0027120天0.861.10.0037180天0.851.30.0016360天0.841.90.001864200102030K-M估计率 (%)替格瑞洛 (443/9,333)氯吡格雷 (502/9,291)时间 (天)5.43%4.77%前30天HR=0.88 (95%CI 0.77-1.00) P=0.0446Data on fileFDA Advisory Committee presentatio

6、n, July 2010 115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第四张，PPT共四十页，创作于2022年6月替格瑞洛较氯吡格雷不增加主要出血发生率尽管替格瑞洛较氯吡格雷具有更高的血小板抑制水平，但在PLATO研究中两组的主要出血发生率类似1,2替格瑞洛 氯吡格件 (%)PLATO主要出血TIMI主要出血需要输RBC的出血危及生命/致死性出血致死性出血11.611.27.97.78.98.95.85.80.30.3NSNSNSNSNS1. Becker RC, et al. Eur Heart J 2011;32:29332944;2

7、. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451057.CABG,冠状动脉旁路移植术; RBC, 红细胞; TIMI, 心肌梗死溶栓治疗; NS, 无显著差异115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第五张，PPT共四十页，创作于2022年6月替格瑞洛临床获益是否与其独特机制有关？115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第六张，PPT共四十页，创作于2022年6月P2Y12受体抑制剂的分类第三代：普拉格雷199119972009NSClClNSOCH3O3CHOFNSOO2011

8、III期研究阶段Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10.115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第七张，PPT共四十页，创作于2022年6月可逆性P2Y12受体抑制剂的演变：从ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛ATP 是ADP诱导聚集的竞争性拮抗剂ATP不稳定，效力低寻找稳定的，高亲和力的类似物取代第2位上的腺嘌呤增加亲和力取代三磷酸根上, 位上的甲基增加稳定性半衰期短CPTP替格瑞洛Van Giezen et al. S

9、em Thromb Haemost. 2005;31:195204.ATP: 三磷酸腺苷；ADP：二磷酸腺苷；CPTP：环戊基三唑嘧啶115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第八张，PPT共四十页，创作于2022年6月替格瑞洛：双重作用机制替格瑞洛通过血小板(P2Y12)途径和腺苷 (ENT-1) 途径起作用噻吩并吡啶类药物只通过血小板途径起作用CPTP(替格瑞洛)噻吩并吡啶(噻氯匹定, 氯吡格雷, 普拉格雷) 血小板途径(P2Y12)直接作用2,324小时全身抗血小板潜能4可逆结合1前体药物2,3,5极小的全身抗血小板潜能6共价结合2腺苷途径(ENT-1)抑

10、制ENT-1对腺苷的再摄取能够加强局部腺苷反应711无已知作用1. van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565. 3. Schmig A. N Engl J Med 2009;361:11081111. 5. Husted S, et al. Eur Heart J 2006;27:10381047. 7. Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:18671876. 9. Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727.

11、11. Bonello L, et al. J Am Coll Cardiol; In press.2. Wallentin L. Eur Heart J 2009;30:19641977.4.Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:18521856.6. Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;6:277283.8. van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164172.10. Armstrong D, et

12、 al. J Cardiovasc Pharmacol Ther;2014; 19(2):209-19. CPTP, 环戊基三唑嘧啶; ENT, 平衡型核苷转运载体.115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第九张，PPT共四十页，创作于2022年6月替格瑞洛的血小板 (P2Y12受体) 途径可逆结合 24小时全身抗血小板潜能 直接作用115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第十张，PPT共四十页，创作于2022年6月替格瑞洛可直接起效，而噻吩并吡啶类药物为前体药物Schmig A. N Engl J Med 2009;361:

13、11081111.CYP：细胞色素 P450活性物质中间代谢产物前体药物倍林达氯吡格雷15%85%无活性代谢物无需代谢激活可逆结合CYP依赖性氧化作用CYP依赖性氧化作用不可逆结合P2Y12115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第十一张，PPT共四十页，创作于2022年6月替格瑞洛作用特点：起效快，逆转也快替格瑞洛与P2Y12受体50%结合和解离时间分别为3.8 0.9 min 和 13.5 1.9 minBecker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544.01020304050600255075100125

14、t1/2时间(min)K 解离01020304050600255075100125t1/2时间(min)K 结合特异性结合(%)特异性结合(%)115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第十二张，PPT共四十页，创作于2022年6月替格瑞洛较氯吡格雷更快速起效，为急诊PCI赢得时间41%8%88%38%*替格瑞洛 vs 氯吡格雷：P0.0001替格瑞洛 180mg (n=54)氯吡格雷 600mg (n=50)安慰剂 (n=12)100806040200 血小板聚集抑制率 (%)*负荷剂量时间 (小时)*00.512345678ONSET/OFFSET*研究:

15、多中心随机双盲研究，在123例稳定冠心病患者中进行的药物动力学研究Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. *替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第十三张，PPT共四十页，创作于2022年6月替格瑞洛抗血小板作用更强更一致RESPOND*研究：氯吡格雷无反应者换用替格瑞洛进一步降低血小板聚集*IPA (%, 20M ADP-诱导最大聚集值)0809010010203040506070* *+*P0.0001, P0.001, P0.0

16、500.51248hr阶段1阶段2交叉第1天248hr0第14天248hr000.51248hr第15天第28天氯吡格雷 替格瑞洛 替格瑞洛 氯吡格雷Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121(10):1188-1199. IPA：血小板聚集抑制*本研究在稳定性冠心病患者中进行，替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第十四张，PPT共四十页，创作于2022年6月* 0809010010203040506070*P0.0001, P0.001, P5.2增加出血

17、时间3.5倍的剂量产生50%抗栓效果的剂量2.3来自狗模型的动物实验10075502504.756.003.502.251.00100100.10.01-25-0.2510075502504.756.003.502.251.0010.001.000.100.010.00-25-0.25血流(对照组%)出血时间(增加倍数)出血时间(增加倍数)血流(对照组%)倍林达(g/kg/min)氯吡格雷(mg/kg IV)血流(对照组%)出血时间(增加倍数)出血时间(增加倍数)血流(对照组%)1来自狗模型的动物实验Husted S, van Giezen JJJ. Cardiovasc Ther 2009;

18、27:259274.115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第二十三张，PPT共四十页，创作于2022年6月抗血小板治疗的最佳目标是将患者治疗控制在治疗窗范围内治疗窗的意义在于有效减少缺血事件的同时，避免因过度抑制血小板而产生的出血风险可逆性抑制治疗窗不可逆性抑制剂治疗窗事件累积发生率 (%)1000020406080100出血事件缺血事件20M ADP诱导血小板聚集率可逆性抑制剂不可逆性抑制剂可逆和不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂治疗窗Cannon CP, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50(19):1844-1851. Walle

19、ntin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451057.Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544.115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第二十四张，PPT共四十页，创作于2022年6月替格瑞洛的腺苷 (ENT-1) 途径加强的局部腺苷反应可能导致 抑制ENT-1能够加强局部腺苷反应 腺苷机制的发现额外的血小板聚集/活化抑制作用心肌保护血管舒张115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第二十五张，PPT共四十页，创作于2022年6月一

20、过性、轻中度呼吸困难的发生率替格瑞洛组更多PLATO研究中替格瑞洛组呼吸困难的发生率高于氯吡格雷组 (13.8% vs. 7.8%, p0.001)P0.00180604020013.87.8替格瑞洛氯吡格雷呼吸困难发生率(%)Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57.115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第二十六张，PPT共四十页，创作于2022年6月替格瑞洛不影响呼吸功能亚组入组时(研究药物治疗30-40天后)、治疗结束时(停药前10天)以及停药后20-30天替格瑞洛90mg bid或氯吡格雷 7

21、5 mg/day治疗的 FEV1结果4321030-40d治疗结束时治疗后43210吸入两种受体激动剂前 FEV1绝对值(L)吸入两种受体激动剂后20min时 FEV1绝对值 (L)100500吸入两种受体激动剂前预计FEV1百分比(%)30-40d治疗结束时治疗后30-40d治疗结束时治疗后倍林达氯吡格雷倍林达氯吡格雷倍林达氯吡格雷Storey RF, et al. Am J Cardiol 2011;108:15421546 FEV1：1秒钟用力呼气量115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第二十七张，PPT共四十页，创作于2022年6月替格瑞洛较氯吡格雷

22、显著增加血浆中腺苷浓度60例ACS(中高危NST-ACS)患者，前瞻性随机接受替格瑞洛(n=30)或氯吡格雷(n=30)治疗20例健康受试者作为对照组替格瑞洛组患者血浆腺苷浓度较氯吡格雷高2倍多 (1.5 0.98-1.7 vs 0.68 0.49-0.78 M; *p303005101520253035ENT-1ENT-2CNT-2CNT-3Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2014; 19(2):209-219. 在表达ENT1的细胞中，替格瑞洛抑制腺苷摄取的IC50为260nmol/L；在表达ENT2、CNT2或CNT3的细胞

23、中，替格瑞洛没有抑制腺苷摄取，所有IC50均10mol/LENTs：平衡型核苷酸转运体 CNTs：浓度型核苷酸转运体 IC50：50%抑制浓度 115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第三十二张，PPT共四十页，创作于2022年6月替格瑞洛的腺苷 (ENT-1) 途径加强的局部腺苷反应可能导致 抑制ENT-1能够加强局部腺苷反应 腺苷机制的发现额外的血小板聚集/活化抑制作用心肌保护血管舒张115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第三十三张，PPT共四十页，创作于2022年6月双重途径介导的抗血小板效应 抑制ADP诱导的血小板活

24、化/聚集抑制P2Y12受体1,2 抑制红细胞摄取腺苷，增加细胞外腺苷浓度 腺苷激活血小板A2A受体 刺激腺苷环化酶(AC)生成环磷酸腺苷(cAMP) 抑制血小板活化/聚集抑制ENT-1对腺苷再摄取3,41.van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009; 7:1556-1565. 2.Wallentin L. Eur Heart J 2009; 30:1964-1977.3.Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013; 11:1867-1876. 4.Armstrong D, et al. J Cardiovasc

25、 Pharmacol Ther; In press. AC, 腺苷酸环化酶; ADP, 二磷酸腺苷; cAMP, 环磷酸腺苷; ENT,平衡型核苷转运载体.红细胞115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考第三十四张，PPT共四十页，创作于2022年6月腺苷可减轻心肌再灌注损伤，减少死亡率1个月死亡死亡住院时CHF因CHF再次住院0.0140.0330.590.426个月复合终点05101520安慰剂腺苷Kloner RA, et al. Eur Heart J. 2006;27(20):2400-2405. CHF:充血性心衰115.815,022 有效日期至2

26、015/6/17 仅供医疗专业人士参考第三十五张，PPT共四十页，创作于2022年6月替格瑞洛增加腺苷诱导的冠脉血流速度双盲、安慰剂对照、交叉研究，40名男性志愿者随机接受单剂量替格瑞洛（180mg）或安慰剂。在给予研究药物前后多次逐步腺苷输注后,观察是否替格瑞洛增加腺苷诱导的冠脉血流和受试者呼吸困难感觉Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727.02040608010012014030405060708090腺苷剂量(g/kg/min)倍林达后倍林达前安慰剂后 安慰剂前冠脉血流速度 (cm/s)115.815,022 有效日期至2

27、015/6/17 仅供医疗专业人士参考第三十六张，PPT共四十页，创作于2022年6月替格瑞洛, 而不是氯吡格雷, 减少狗模型中的心梗面积分钟150120906030030100 A损伤冠脉血流=0心肌声学造影(动脉阻断时)心肌声学造影(tPA后20 min)通过MCE评估梗死面积 (研究结束)心肌声学造影(基线)tPA肝素 80 U/kg 静脉注射, 17 U/kg/h 静脉滴注生理盐水静滴 2 小时氯吡格雷静推超过5 分钟 (10 mg/kg), 或替格瑞洛静推(75 g/kg/min) 后维持静滴(10 g/kg/min) 超过2小时, 或-5Wang K et al. Thromb Haemost 2010;104:609617.IV, 静脉内; tPA, 组织纤溶酶原激活物115.8