论高同型半胱氨酸血症与出生缺陷

1、论高同型半胱氨酸血症与出生缺陷论文关键词出生缺陷；同型半胱氨酸；高同型半胱氨酸血症。论文摘要出生缺陷是指出生婴儿任何形态构造和功能的异常，是影响人口素质的一个重要因素，其中先天性心脏病的发病率占首位。出生缺陷与同型半胱氨酸代谢异常之间的关系越来越受到人们的重视。该文就同型半胱氨酸的代谢、高同型半胱氨酸血症的产生、同型半胱氨酸致出生缺陷的机理、高同型半胱氨酸血症的防治的研究进展作一综述。近年来研究证明，高同型半胱氨酸血症是诱发胎儿血管疾病和出生缺陷(birthdefetsBD)的一个独立的危险因素,并认为同型半胱氨酸hystEineHY代谢异常在先天性心脏病(ngenitalheartdefet

2、s,HD)的发病机制中起着重要的作用1。1HY的代谢HY来源于饮食中摄取的蛋氨酸，是在肝脏、肌肉及其它一些组织中由蛋氨酸脱甲基生成的一种含硫氨基酸，是蛋氨酸在机体几乎所有组织中的代谢中间产物，它为体内许多物质提供甲基。HY在正常人体内主要是以蛋白质结合形式存在，游离的HY很少。其详细的代谢过程如下：1.1HY再次甲基化生成甲硫氨酸，完成甲硫氨酸循环。在这一过程中，HY在5-甲基四氢叶酸转移酶(又称甲硫氨酸合成酶S)及甲基钴胺素维生素B12的活化形式催化下,由5-甲基四氢叶酸提供甲基，这个反响可在多种组织中发生。5-甲基四氢叶酸来自叶酸代谢，由5,10-亚甲基四氢叶酸复原酶THFR催化5,10-

3、亚甲基四氢叶酸生成5甲基四氢叶酸,在这一过程中,THFR需要FDA维生素B2的活化形式作为辅酶。另有部分HY以甜菜碱做为甲基供体，在甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶(BHT)的催化下进展再甲基反响生成甲硫氨酸。1.2转硫基：HY可与丝氨酸缩合生成胱硫醚，此过程需要胱硫醚合成酶(BS)的催化及5-磷酸-吡哆醛维生素B6的活化形式S定位于染色体1q43,的人类S基因突变有十余种,A2756G位点变异可导致919位密码子DG的缺失突变，使编码的天冬氨酸置换为甘氨酸。由于该密码子编码的氨基酸位于酶活性区域，因此推测该位点突变可能通过改变蛋白质的二级构造使S活性减弱，从而发生高HY血症，影响胚胎期心血管等

4、多个器官、系统的发育4。214在叶酸代谢、甲硫氨酸利用、转甲基作用中，S-腺苷甲硫氨酸通过甘氨酸甲基转移酶GNT的催化将甲基转移给甘氨酸生成肌酸，而GNT的活性也受5-甲基四氢叶酸的抑制。在这个过程中，GNT是关键的调节蛋白，它的构造或功能异常可能引起HY代谢异常，从而导致HY血症。研究显示，GNT1298-T多态性会影响血浆HY浓度5。2.2生理因素血浆HY程度与性别、年龄、种族、营养程度、饮食习惯等均有关。年龄越大血浆HY程度越高。血浆HY程度随年龄呈明显的线性增长趋势，到60-65岁左右，增长速度更快，平均每10年血浆HY的程度增长10(1l/L)。血浆HY程度存在男女性别差异，绝经前妇

5、女HY程度低于男性，但妇女绝经后与男性无差异，可能与雌激素调节HY的代谢有关。2.3病理因素体内叶酸、维生素B12、维生素B6缺乏是形成高HY血症重要的原因。而当肾功能不全时，肌苷去除率和肾小球滤过率下降可使HY增高。3HY致出生缺陷的机理3.1HY与神经嵴细胞的迁移在致畸形实验中,不同的研究者诱导出了神经管畸形和心脏畸形1，6，7。虽然两者在空间和发育时间上都有差异，但在起源上它们严密相关。神经嵴细胞同时参与了神经管的闭合及心脏流出道的形成。HY选择性地作用于神经外胚层的特定部位，影响了神经嵴细胞的分化、迁移、增殖，造成畸形。HY可能通过影响心神经嵴细胞干扰细胞凋亡与心脏流出道心肌化形成7。

6、高HY血症增加神经上皮细胞向神经嵴细胞转化，导致神经管神经上皮细胞缺乏引起神经管畸形。心脏神经嵴切除所造成的缺陷在外流系统中主要表现为右室双出口、法洛氏四联症、永存动脉干和房室间隔缺损。而心脏的内流系统偶然也发生异常，这些异常包括双入口左心室、三尖瓣闭锁8。3.2HY与细胞凋亡细胞凋亡是多细胞生物在发育过程中，一种由基因控制的主动的细胞生理性自杀行为。细胞凋亡是胚胎发育中的一个正常过程，假如凋亡扩大或缩小，都可致畸形。在胚胎时期,细胞凋亡是保证个体正常发育所必需的,一旦细胞凋亡规律失常,个体发育也将异常甚至引起死亡。心脏发育是一个复杂而精细的过程，心脏发育的关键时期，增殖与凋亡起重要的作用。B

7、t等7研究发现，神经嵴细胞在分化为心脏流出道细胞的过程中，假设处于高浓度的HY环境中，那么会通过改变凋亡相关基因表达，干扰凋亡作用，进而不能提供正确的信号以完成心脏流出道细胞心肌化过程，造成心脏近端流出道缺损表现.陈光慧等9在从大鼠血管平滑肌克隆到HY诱导的新基因rHY，在体外培养细胞，rHY基因可诱导细胞凋亡和DNA损伤。在体内rHY基因可诱导鸡胚细胞凋亡、胚胎发育畸形。3.3HY与DNA的甲基化程度高HY伴有S-腺苷HY积聚，是体内所有甲基转移反响的竞争抑制剂，可干扰DNA甲基化反响，使DNA低甲基化，从而改变基因表达，引起心血管疾病10。3.4HY与基因的功能HY的致病作用涉及多种基因的变化,并具有时间、空间的依赖性。应用微阵列基因表达谱分析发现HY诱导65个4henJ,StapferJ,aJ,etal.Influenef