中药颗粒剂生产工艺研究进展

1、中药颗粒剂生产工艺研究进展罗仕伟1 周丽萍1 陈军2 刘汉儒3（1华南农业大学兽医学院，广州天河 510642 2.重庆市饲料兽药监察所，重庆渝北 401147 3.西南大学动物科技学院，重庆北碚 400716）摘要：中药颗粒剂是一类常用的中药剂型，是以单味中药为原料,经现代工艺提取、浓缩、干燥、制粒等工序精制而成的一种颗粒状制剂。颗粒剂型携带方便，便于运输、保存和临床投药的方便，能更好的满足现代规模化养殖的需要，发挥中药的治疗效果。本文将就近年来中药颗粒剂的生产工艺研究现状做简单综述。 关键词：颗粒剂；生产工艺；中药 中药颗粒剂是指中药材的提取物与适宜辅料或与部分药材细粉混匀，制成的干颗粒状

2、剂型。中药颗粒剂按溶解性能和溶解状态分可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂和泡腾性颗粒剂。中药颗粒剂是结合汤剂、酒剂和糖浆剂的特点而发展起的一种中药剂型，既保持了汤剂吸收快、显效迅速的特点，又克服了汤剂服用前临时煎煮，久置易霉败变质的特点，不便携带的缺点，具备了易溶解、易吸收，生物利用度优于片剂,制备工艺又比片剂、针剂少，所以颗粒剂发展很快，深受临床使用的一类新剂型1。也可以说中药颗粒剂是中药饮片加工炮制工艺及剂型改革研究的进展，是依据中医药理论临床应用需要，而对中药材及中药材饮片进行特殊加工的一种便于携带和服用的疗效显著增高的新剂型。开始出现于上世纪70年代，由于其携带服用方便，在上世纪80年代的中药

3、生产工业中曾以年递增41.9%的速度发展 。中药颗粒剂最初多含药材细粉，工艺凭经验而定。随着制剂质量要求的提高，各种新辅料和新设备、新技术的应用，中药颗粒剂的工艺有了很大的发展，现已向中药配方颗粒的方向发展，同时也对中药颗粒的有效成分的含量也有更加明确的规定，更能保证质量和用药安全。1提取工艺中药颗粒剂的制备关键的问题是对原药材的进行提取和浓缩，中药传统的提取方法主要是煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、水蒸气蒸馏法等。目前，煎煮法仍然是最常用的提取工艺。煎煮法最明显的缺点是效率较低，只适用于一些水溶性较强的中药有效成分的提取，有人对煎煮法提取效率进行了研究，测定发现其浸出率仅为55.5%左右

4、2-3。随着科学技术的进步，许多新的提取方法和技术得到采用，提高了中药颗粒剂的质量。上世纪60年代发展起来的超滤技术（UF）：一种以多孔性半透膜超滤膜,作为分离介质的膜分离技术,具有分离不同分子量分子的功能4。大孔树脂吸附分离技术是近代发展起来的一类有机高聚物吸附剂,上世纪70年代末逐步应用于中草药有效成分提取分离中,是以采用特殊的吸附剂从中药复方煎液中有选择地吸附其中的有效成分祛除无效成分的一种提取精制的新工艺5。此外,超临界流体萃取法（SFE）被引入中药提取领域，该法提取效率高，对不稳定成分的提取尤为优越, 稳定成分的提取尤为优越。较适用于提取脂溶性、分子量较小的物质，对极性大和分子量大的

5、物质需要使用夹带剂6-7。90年代中期出现的超声提取法（UWE）、是利用超声波增大物质分子运动频率和速度，增大溶剂穿透力提高药物溶出速度，缩短提取时间，能够较大地提高药物的提取效率,主要用于生物碱类成分、植物含苷类成分的提取、皂苷类成分萃取、蒽醌类成分提取等8-9。此外还有微波辅助萃取技术(ME)、酶工程技术、双水相萃取技术(ATPE)、分子蒸馏技术、中药絮凝分离技术、高速离心分离技术、高速逆流色谱分离技术都可较大幅度地提高提取效率10。中药的提取工艺还包括提取工艺的优化，特别是中药复方的提取工艺，采用最多的正交优化试验。正交设计法试验是从全面试验设计的整体观念出发，从整体试验中挑选部分代表性

6、强的试验点进行试验，利用正交表均衡分散、整齐可比特性，不是直接比较试验结果的好坏，而是通过水平试验值的大小，对各因子主次和水平的好坏作出分析。它的理论研究始于欧美，国外50年代开始推广。我国自1972年推广应用，很快被广大科技人员所青睐。在中药方剂提取研究中应用较多，用正交表可安排多因素试验，水平可任选，最后根据试验结果找出最佳提取方案11-12。2纯化浓缩工艺2.1纯化工艺中药的纯化工艺直接关系到有效物质的分离，是中药颗粒制剂中的薄弱环节。目前应用最广泛的方法是水提醇沉法，中药水提取物剂量大、易吸潮、较不稳定,是中药制剂成型工艺中最难解决的问题13。同时药物成分如生物碱、甙类、有机酸等活性成

7、分均有不同程度的损失，其中多糖和微量元素的损失尤为明显14。近年来出现了絮凝沉淀法、大孔树脂吸附法、微滤、超滤法等。絮凝沉淀法又称吸附澄清法。是指将絮凝剂加至中药的水提液中,以电中和及吸附方式,沉淀带负电的粒子,如蛋白质、粘液质、树胶、鞣质等亲水胶体粒子,通过滤过达到分离、纯化的目的。按澄清剂的不同可分为以下几种: 明胶鞣酸类澄清剂、101果汁澄清剂、壳聚糖、ZTC1+1天然澄清剂等15。大孔吸附树脂一般为白色球形颗粒状,粒度多为2060目.近年来,广泛用于天然产物的分离和纯化,为纯化有机化合物尤其是水溶性化合物的有效手段16。微滤法是采用对称微孔膜，膜的孔径范围在0.15m；而超滤膜的孔径在

8、0.1m以下，能够除去比膜孔大的微粒和微生物，具有能耗低，无二次污染，纯化效率高的优点17。2.2浓缩工艺 中药提取、纯化后，如何浓缩成生产需要的流浸膏或者浸膏，是关系到颗粒的制粒工艺的关键技术之一。稠浸膏相对密度越小，制粒时所加辅料越多，即意味每副药材所对应的成品颗粒量越大，服用剂量越大，反之，稠浸膏相对密度越大，则服用剂量越小，生产中应用较多的稠浸膏相对密度为1.301.35。要根据具体的生产设备浓缩能力确定稠浸膏相对密度上限。对不同的品种应根据药材成分的性质确定合适的稠浸膏相对密度，以保证服用剂量的稳定性。含黏性成分较多的药材，稠浸膏相对密度可适当降低，一般药材的稠浸膏相对密度则可增大。

9、黏性较大的稠浸膏制软材时，可加一定浓度的乙醇调湿，稠浸膏越黏，所加乙醇浓度越高，黏性降低，有利于稠浸膏与辅料搅拌均匀，有利于制粒，所得颗粒也较均匀美观18。3制备工艺3.1 辅料选用3.1.1 稀释剂(填充剂)蔗糖、糊精和淀粉是传统的稀释剂，但蔗糖有吸湿性，现在多选用乳糖，乳糖易溶于水，性质稳定，无吸湿性，与大多数药物不起化学反应，对主药含量测定的影响较小，是很好的稀释剂。本类辅料中还有甘露醇、木糖醇、双岐糖等，这些同时兼有矫味的功能。另外，用可溶性淀粉或水溶性糊精作稀释剂，其溶解性比淀粉好19。3.1.2 润湿剂与粘合剂 此类辅料能使药物细粉湿润、粘合,以便制成合格的颗粒,在使用时应考虑其种

10、类、浓度及药粉的混合均匀度等因素。最早的时候多使用水，所制的颗粒粘性较差。现在多使用乙醇作为粘合剂。乙醇为半极性润湿剂，当原料含浸膏较多时，用水润湿易结块，故常用不同浓度的乙醇作润湿剂。因此用乙醇作润湿剂时要控制好其浓度及用量，并迅速搅拌，立即制粒，减少挥发。聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 是一种合成高分子聚合物，性质稳定，能溶于水或醇，在40年代以血容量补充药问世，70年代起本品开始用作片剂、颗粒剂的粘合剂，美国药典1923版已相继收载。国外产品有美国ISP公司的Plasdobe和德国BASF公司的Kollidon等。PVPK30有良好的溶解性和稳定性，对很多品种有较佳的粘合性和崩解性，在西药制剂

11、中应用日益广泛，现也用于中药制剂20。3.1.3 崩解剂因中药浸膏粘度较大，为提高中药颗粒剂特别是无糖型颗粒剂的崩解度和释放度，常需加入淀粉作崩解剂。目前较优的崩解剂主要有：微晶纤维素(Avicel,MCC)和羧甲基淀粉钠(CMS-Na)。MCC是60年代开始应用的片剂填充剂和崩解剂，性能良好，特别适用于作混悬型冲剂的稳定剂。MCC可大幅度降低颗粒的吸湿性，增加药品稳定性21。CMS-Na属离子型淀粉衍生物，是一种多用途药用辅料，国外商品名为Primojel，为优良崩解剂，在水中分散成网络结构的胶体溶液，不溶于乙醇和乙醚，具有良好的润湿性和膨胀性，能吸收其干燥体积30份的水，吸水膨胀后体积可增

12、大200300倍，且颗粒本身不破裂。膨润度是淀粉的35倍，膨胀性优于微晶纤维素，作为崩解剂用于中药醇提物较佳20。3.1.4 包合剂 新型辅料，可包合挥发油及苦味成份，变液体药物为固体粉末，可降低或消除药物的异味和苦味，减少毒副作用和刺激性，提高溶解度和稳定性。但中国药典2000版一部所载11种含挥发油的中药颗粒剂中，挥发油全部用喷雾法加入，均未采用包合技术，这可能与现有的包合技术工艺成本较高有关。目前的包合剂主要有-环糊精(-CD)、-环糊精(-CD)和N-LOK变性淀粉，其中-CD的应用最多22。3.2 制法工艺中药颗粒的提取、浓缩、干燥、辅料选择、制粒方法和粒度选择、稀释性、溶解性能等都

13、应该进行优选和详细的研究。由于中药成分复杂，即要体现中医药理论指导的自身特色，还要保留中药传统制剂合理的本质、注意成分和疗效的密切相关性等，所以中药提取工艺的研究是相当重要的。3.2.1 干法制粒干法制粒是把药物粉末（干燥浸膏粉末）加入适宜的辅料混合，直接加压压缩成较大片状物后，重新粉碎成所需要大小的颗粒的方法。该法不加入任何液体，靠压缩力的作用使粒子间产生结合力。所制的颗粒均匀，质量稳定，崩解性和溶出性好，特别适合热敏物料、遇水易分解药物的制粒23。3.2.2 湿法制粒 湿法制粒技术在上世纪50年代应用最多，所用辅料常局限于淀粉、糖粉和糊精。辅料用量多凭经验确定，因而制备的颗粒质量不稳定。近

14、年来，多通过正交设计、均匀设计等优选实验来考察辅料种类、用量、混合辅料比例及治粒搅拌时间等因素对颗粒质量的影响，以颗粒得率、流动性、脆碎度等指标评价、筛选湿法制粒的技术参数，有效地提高了湿法制粒的质量。但湿法制粒工序较多、时间长、对湿热敏感的药物不宜使用24。3.2.3 流化制粒 流化床制粒技术的出现大大减少了辅料的用量，浸膏在颗粒中的含量可达5070。结合喷雾干燥技术进行制粒，与传统方法比较，平均用糖量降低60以上，而且成品质量稳定。研究流化床制粒技术工艺变量对颗粒成型物理性质的影响，以颗粒粒度分布、颗粒的脆碎度、颗粒的流率为指标，考察了浸膏液的喷入速度、喷雾压力、进气温度及喷嘴位置、黏合剂

15、浓度与速度等变量因素的影响。现在大多企业选用沸腾一步制粒机制备颗粒具有制粒、干燥一步完成，所制备的颗粒流动性好，污染小，生产效率高，便于自动控制等特点25。3.2.4 喷雾制粒喷雾制粒是将药物溶液或混悬液用雾化器于干燥的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成干燥颗粒的方法。该法在数秒内即完成料液的浓缩、干燥、制粒过程，制成的颗粒呈球状。料液含水量可达到7080以上。所以消耗的干燥介质多，热量消耗大，很难得到均一的颗粒26。4 讨论4.1 中药颗粒存在的问题中药颗粒剂已由单一浓缩颗粒，逐步迈向中药免煎颗粒和中药配方颗粒。传统的中药颗粒的生产，特别是中药复方颗粒的生产，应该优化提取工艺，以方剂中主要的

16、有效成分为指标，考察提取优化工艺和产品质量控制标准。中药免煎颗粒是今年来发展起来的新型生产颗粒制剂，具有临床使用的方便和配伍。服用时用热水冲溶后即可，但这些所谓颗粒剂实际上是一些单味中药提取液的干燥浸膏粉末，从表面形式上看其似乎是先进了许多，不但调剂配方时那种脏、杂、乱现象一改无存，违背了中医辨证施治、群药共煎的原则，除现有的科学技术还无法判明中药汤剂群药共煎时所产生的化学反应，仅就中药共煎时的助溶、增溶现象就足以证明目前正在使用且越来越广泛的免煎中药颗粒剂的弊病27。中药配方颗粒剂， 是将传统的中药饮片经单味提取、浓缩、干燥、制粒而成的一种颗粒型（一些贵细药材可直接粉碎制粒）。中药配方颗粒使

17、用时便于配伍和使用，但是其配伍后的毒性，含量是否能达到原方剂的汤剂的疗效还有待于研究。因此以经方配方颗粒为主，单味配方颗粒为辅(随证加减用)，既兼顾中医临床辨证论治需要和复方合煎的特点28。4.2 加快中药敷料的发展辅料是除药物以外的一切附加物料的总称，是制剂存在的物质基础，是生产制剂的必备材料。开发新辅料，可生产新制剂并带动老产品质量的提高，可取得显著的社会和经济效益。世界各国对新辅料的开发均很重视，我国药品辅料工业相对较薄弱，尚没有自己的辅料工业体系，辅料生产松散，未与产品配套；辅料产品质量差，不稳定，供选用的品种较有限。若没有先进的辅料工业，我国的中药产品就无法与国外产品竞争，质量也无法

18、提高。因此应建立我国自己的辅料工业体系，研发更适宜的新辅料，优选复合辅料的配伍比例；应不断将新工艺、新设备应用于中药颗粒剂中，以进一步改善中药颗粒剂的生物药剂学性能。4.3加大兽医临床中药颗粒剂研发 中药汤剂和散剂不便于兽医临床投药的方便，同时药物的效果也很难发挥出来，兽医临床上对颗粒剂的需求正在逐步加大，兽药典2000版二部仅收录了甘草颗粒，远不能满足畜禽业的发展需求，同时国家对部分西药，特别时大量抗病毒药物的禁止使用，应加大中药颗粒剂型的开发力度，而中药颗粒剂应朝着“三效”(高效、速效、长效)和“三小”(毒性小、副作用小、剂量小)，便于临床保存，运输以及投料的方便的方向发展。参考文献：1

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