口服液体制剂

1、关于口服液体制剂第一张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月第一节 概述口服液体制剂系指药物以分子，离子或微粒（包括小液滴）状态分散在以水为主要溶剂的液态介质中制成的口服液体形态的制剂。应用最广泛，方便而安全，药物的吸收比其他口服制剂快而完全。生物利用度：溶液剂乳剂混悬剂第二张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月溶剂：常用水，其次为稀乙醇或乙醇，甘油，丙二醇制备时综合考虑：药物的分散度大小，适宜的液体分散介质和附加剂，制品的安全有效性和稳定性。第三张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月第二节 流变学简介流变学（rheology）：主要是研究物质的变形和流动的一门科学。变形

2、：物体受外力时，内部各部分的形状和体积发生变化，称为变形。可恢复原状（可逆性）的变形为弹性变形（elastic deformation)，反之则称为塑形变形（plastic deformation)。流动可视为一种可逆性变形过程，与流体本身的粘度（viscosity）有关。第四张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月层流：流体流动时形成互相平行移动的液层。剪切速度（rate of shear，)：层流各层速度的不同形成速度梯度，称为。流动较慢的液层阻滞流动较快液层的运动。使各液层间产生相对运动的外力叫剪切力，在单位液层面积上所需施加的这种力称为剪切应力，简称剪切力（shearing fo

3、rce，）。剪切应力和剪切速度是表征体系流变性质的两个基本参数。第五张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月制剂操作的切变速率 操作D/s-1操作D/s-1从瓶内倾倒药液皮肤上涂洗剂，调制软膏504001,0001,000皮下注射鼻喷剂从料瓶中喷出胶体磨研磨4,00020,000105106第六张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月一、牛顿流动纯液体和多数低分子溶液在层流条件下剪切应力与剪切速度成正比，称这牛顿粘度定律，遵循该法则的液体为牛顿流体（Newtonian fluid）。 =F/A=D 或D= /D与关系图称为流动曲线，从上公式可知牛顿流体流动曲线呈直线关系，且直线经过

4、原点。粘度与剪切速度无关。第七张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月二、非牛顿流动大多数液体如高分子溶液、胶体溶液、乳剂、混悬剂、软膏以及固液的不均匀体系的流动均不遵循牛顿定律，称之为非牛顿流体non-Newtonian fluid，此各物质的流动现象称为非牛顿流动。根据流动曲线的类型把非牛顿流动分为塑性流动、假塑性流动和胀性流动。第八张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月牛顿流体塑性流动假塑性流动胀性流动第九张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月触变流动：有些流体在搅拌时，由于其粘度下降，故流体易于流动。但是放置一段时间后，又恢复原来的粘性。这种随着剪切力增大，粘度下

5、降，剪切力消除后粘度在等温条件下缓慢恢复到原来状态的现象称为触变性（thixlotropy）。其流动曲线如图：（左迁移环状滞后曲线）第十张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月粘度的测定毛细管黏度计Ostwald玻璃毛细管粘度计 =（AtB/t） 第十一张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月旋转圆筒型粘度计 第十二张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月稠度的测定 第十三张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月第三节 表面活性剂一 . 表面活性剂的性能（一）含义溶液的表面张力与溶质种类与浓度有关。例如肥皂的水溶液，其表面张力随溶质浓度增加而急剧下降。在液体中仅加入少量

6、即能使液体表面张力急速下降的物质称为表面活性剂（surfactant,surface active agent)。第十四张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月恒温恒压下，液体内部的分子所受作用力相等，彼此抵消。表面层的分子则不同，液相分子对它们的吸引力大于气相分子，这些分子受到朝向液相的净拉力，形成约有2-3个分子层厚的表面层，使表面层分子间的距离略有增加，因此，表面层类似一种被拉伸的弹性膜，有自发缩小到最小面积的趋势。平行作用在单位长度相表面上促使表面缩小的力即表面张力。第十五张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月物质能降低表面张力的能力称为表面活性（surface acti

7、vity）表面活性剂的特点：（1）两亲性（2）定向排列：溶于水，低浓度时，主要自动浓集在气-液界面，形成亲水基朝向水而亲油基朝向空气的定向排列单分子膜。溶液表面的浓度远远大于内部浓度，称为分子吸附或正吸附。第十六张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（二）基本性能1.胶束表面活性剂在液体表面吸附饱和后，溶液的表面张力就不再变化而趋于恒定的最低值。过量的表面活性剂分子就开始聚集，形成亲油基聚集向内与水隔离、亲水基向外的缔合体（非水溶液中相反）这种缔合体称为胶束（micelles）。第十七张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月表面活性剂分子缔合成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度*（c

8、ritical micelle concentration,CMC）一般为0.02%-0.5%左右。在CMC时，溶液的表面张力基本上达到最低值。亲油基越大，CMC越小，越易形成胶束。第十八张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月2.表面活性剂的亲水亲油平衡值衡量表面活性剂亲水基和亲油基性能的强弱，以亲水亲油平衡值表示（hydrophile-lipophile balance,HLB），HLB值越大，亲水性越强，HLB值越小，则亲油性越强。表面活性剂的HLB值限定在0-40，其中非离子表面活性剂HLB值在0-20，即完全由亲油基组成的石蜡分子的HLB值为0，完全由亲水基组成的聚氧乙烯HLB

9、值为20，而离子型表面活性剂十二烷基硫酸的HLB值可达40。第十九张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月表面活性剂的HLB值适用范围*：HLB值在3-8的表面活性剂适宜用作W/O型乳化剂；HLB值在7-9的表面活性剂适宜于做润湿剂和铺展剂；HLB值在8-16的表面活性剂适宜于做O/W型乳化剂；HLB值在13-18的表面活性剂适宜于做增溶剂等。图3-2*第二十张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月3.表面活性剂的增溶作用当表面活性剂的浓度达到和超过CMC后，形成的胶束能够增加难溶于水的物质的溶解度，这种作用称之为增溶作用。产生增溶作用的表面活性剂称为增溶剂（solubilizer

10、s）。被增溶的物质称为增溶质（solubilizates）。第二十一张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月非极性药物，增溶位在胶束的内芯；两亲性药物，定向插于胶束的栅状层；极性强的药物，吸附在胶束的亲水基表面。胶束增溶形成的是胶束的胶体溶液而不是真溶液。影响胶束增溶量的因素：（1）增溶剂的种类：CMC越小，效果越好。（2）药物的性质：增溶剂种类和浓度一定，同系物药物的分子量越大，增溶量越小。第二十二张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（3）温度的影响：离子型表面活性剂，温度升高，增溶剂溶解度增大，当温度升至某点，其溶解度急剧升高，该温度称为Krafft点*，相对应的溶解度即为

11、该离子型表面活性剂的CMC。是离子型表面活性剂的特征值，也是用于增溶的温度下限。第二十三张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月浊点或昙点（cloud point）*：含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂，温度升高，聚氧乙烯基的氧与水的氢形成氢键，使增溶质溶解度增大。当温度升至某一温度时，氢键断裂，溶液浑浊，这一现象称为起昙，此时的温度称为浊点或昙点（cloud point）。冷却后液体有时可恢复澄明。第二十四张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月在生产中，灭菌的制剂如注射剂，滴眼剂要求一定的稳定性，必须选择昙点在85C以上的增溶剂。高压灭菌，不致分层。有些观察不到浊点，如Polox

12、amer108,Poloxamer188等。（4）用量及加入方法药物 + 增溶剂水稀释 增溶剂水药物 第二十五张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（5）添加物的影响同时加入胶束系统的各种溶质间的相互作用能改变胶束的增溶作用，即共溶质效应（effect of cosolutes）。第二十六张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（三）表面活性剂的生物学性质1.对药物吸收的影响（1）浓度的影响低浓度，增加药物的润湿性，加速药物的溶解吸收。高浓度（CMC）以上，药物包裹或镶嵌于胶束不易释放，延缓吸收。但也有例外，去氧胆酸钠胶束灰黄霉素第二十七张，PPT共一百五十七页，创作于2022年

13、6月（2）对生物膜透过性的影响有溶解脂质的作用，能溶蚀胃肠道黏膜的类脂屏障而改变生物膜分子排列，增加上皮细胞通透性。（3）对胃排空速率的影响 或2.毒性阳离子阴离子非离子第二十八张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月不同途径给药 iv口服外用非离子毒性最低 poloxamer 188 可静注3.溶血性 阴离子阳离子非离子 吐温206040804.刺激性 皆可外用，但长期或高浓度可能出现皮肤或黏膜损害。第二十九张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月二 . 口服液体制剂中常用的表面活性剂非离子型表面活性剂特点：毒性，刺激性，溶血作用小。在水溶液中不离解，不受电解质、无机盐、酸碱影响

14、。与其他类型表面活性剂相容性好。能与大多数药物配伍。可外用、口服、注射。第三十张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月1.脂肪酸山梨酯 为脱水山梨醇脂肪酸酯Span类，20、40、50、60、65、80、85 所结合脂肪酸种类和数量不同，HLB小，亲油大，HLB3-8，多用做水/油乳化剂2.聚山梨酯 聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯吐温类，粘稠黄色液体，对热稳定，酸、碱、酶可水解，溶于水，不溶于油，包括20、40、60、65、80、85等，常做润湿剂、分散剂、乳化剂和增溶剂。第三十一张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月3.聚氧乙烯脂肪酸酯卖泽（Myri）O/W乳膏的乳化剂及新型栓剂的

15、基质，配伍作注射用乳剂的乳化剂。4.聚氧乙烯脂肪酸醚 聚乙二醇与脂肪醇苄泽（Brij）、西土马哥 、平平加O、埃莫尔弗第三十二张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月5.聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物泊洛沙姆（Poloxamer), 商品名普郎尼克（Pluronic）2005年版药典对口服有所规定。第三十三张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月第四节 药物的溶解与分散 第三十四张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月液 体 制 剂 的 溶剂选择参：P105常用溶剂(Solvent)1. 质量要求 无生理活性，性质稳定，不影响质量控制，价廉、无臭味、不影响主药作用。 2. 溶剂： 相

16、似相溶 *最好是用水，其次是稀乙醇或乙醇，最后才考虑其它毒性较小的有机分散媒第三十五张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月聚乙二醇(PEG)：能溶解许多水溶与水不溶物，聚合度不太大时（300400）为液体，与水以任一比溶，对于水中难溶的有机物有很好的溶解性。二甲基亚砜（DMSO）：万能溶剂，对许多难溶性物都可溶，可与水、醇任一比混溶。外用，增强皮肤渗透作用。*对皮肤有刺激，高浓度可致瘙，发红等。孕妇禁用。第三十六张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（一）溶解度与溶解速度：1. 溶解度： Solubility在一定的温度下单位溶剂中达到饱和溶液时溶解溶质的量2. 溶解速度： D

17、issolution rate 单位时间内溶解溶质的量2005版CP：1g(ml)溶质能在溶剂X中溶解极易溶解 易溶 溶解 略溶 微溶 极微溶 几乎不溶或不溶X(ml)1; 1x10; 10 x30; 20 x100; 100 x100; 1000 x10000第三十七张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（二）影响溶解度的因素： 1.药物的化学结构 2.溶剂的极性 3.温度 4.晶型和粒子大小 5.加入第三种物质 :如助溶剂、增溶剂可增加 药物溶解度，同离子效应而降低溶解度 影响溶解速度因素(见后） 第三十八张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（三）难溶性弱酸、碱及其盐的溶

18、解度与pH关系关于pH（沉淀pH) 弱酸：pHp=pKa+log(s-so)/ so 弱碱：pHp=pKa+logso /(s- so) so ：弱酸、碱浓度 s：总浓度第三十九张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月 成盐、应用潜溶剂、加入助溶剂、增溶剂、包合技术 引入亲水基团目的：增大溶解度为剂型要求和疗效要求 a. 制成稳定的溶液 *此处指物理稳定 b. 增加药物在体内的吸收、分布、代泄、排泄，提高药物在体内的利用率。 （四）增大药物溶解度的药剂学方法：第四十张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月 1. 改变溶剂或用混合溶剂：潜溶剂 Cosolvent 相似相溶：相似指溶作

19、与溶剂的极性程度相似极性程度越相似越易溶 潜溶(Cosolvency)：在单位A、B两溶剂中略溶，但在A+B一定比例混合溶剂中则易溶的现象。此混合溶剂称潜溶剂。常用于组成潜溶剂的有：乙醇、山梨酸、glycerin、PEG300或400 2. 调pH值使成盐： 针对难溶性弱酸、碱。其溶解度受pH影响很大。（如为酸+NaOH、or 碱+Hcl成盐而溶于水） 第四十一张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月 3. 加入助溶剂：Hydrotropy助溶性 （1）助溶（助溶性）：一些难溶物当加入第三种物质时可增加其在水中的溶解度而不降低活性的现象。 助溶剂：该第三种物质是低分子化合物时（非胶体物质

20、或表面活性剂），称助溶剂。 例： 溶解度 溶解 I： 1:2950 1:20（加10%KI） 咖啡因 1:50 1:1.2（苯甲酸钠） Aspirin 0.3% 40%(Aspirin与Aa的复盐*）*此浓度可iv or im，镇痛作用相当于度冷丁的作用，可消除度冷丁成瘾性。第四十二张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月药物 助溶剂咖啡因 异烟酰胺、苯甲酸钠、乙酰胺、烟酰胺茶碱 乙二胺、烟酰胺、苯甲酸钠、水杨酸钠可可豆碱 水杨酸钠、烟酰胺、二乙胺氯霉素 二甲基甲酰胺（DMF）尼泊金 脲、乙酰胺、烟酰胺、PEG4000氢化可的松 苯甲酸钠、羟基苯甲酸钠四环素、土霉素 水杨酸钠、烟酰胺核黄

21、酸 烟酰胺、水杨酸钠、乙酰胺硼酸 蔗糖、甘油、山醇巴比妥 乌拉坦盐酸喹宁 乌拉坦glu酸钙 乳酸钙、NaCl、枸橼酸钠、-糖酸钙第四十三张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（2）助溶原理： a. 多数为形成络合物（溶解度大），稳定性低，易从溶质中释放而发挥药性 b. 形成有机复合物 c. 复分解反应形成可溶性盐类 （3）助溶剂的用量： a. 通常助溶剂的克分子溶度与溶质的溶解度之间成正比关系。即助溶剂浓度，溶质溶解度。 b. 溶解度随助溶剂用量发生不规则变化 （4）分类： a. 有机酸及其钠盐：eg. 苯甲酸钠、水杨酸钠等 b.酰胺类： eg.乌拉坦、 脲第四十四张，PPT共一百五十

22、七页，创作于2022年6月4. 增溶剂的应用： 在难溶性药物的水溶液中加入非离子型表面活性剂可使药物溶解度 增溶剂(Solubilizers)：具增溶能力的表面活性剂HLB值。（1）影响增溶的因素： 增溶剂性质 药物性质：同系物分子量越大，增溶量愈小 加入顺序： 药物+增溶剂 最好完全溶解 溶解 增溶剂的用量：三元相图 溶剂（2）增溶剂增加稳定性：防止氧化和水解（但可使防腐剂灭菌力下降）（3）增溶制剂的生理活性：常可改善药物吸收，增强其生理作用。原因：增溶剂（具表面活性剂亲水、油基团），易透过生物膜5包和技术6.引入亲水基团第四十五张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月基本原则：增大药

23、物与溶剂的接触面 1. 加热：可增大溶质扩散速度，降低溶液粘度 2. 粉碎：增大表面积 溶出速度以Noyes-Whitney或扩散速度式(Nernst）表示： Co：饱和浓度 C：t时浓度，增加浓度梯度或溶质表面积，则溶解速度。 D：扩散速度 ：扩散层厚度 ：溶液粘度 r：溶质粒径 则：T，r,，（五）增加药物溶解速度的方法第四十六张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月3. 改变浓度梯度，防局部过浓 a. 振摇 b. 搅拌 c. 增加溶剂的用量 4. 配制顺序及原则： （1）胶体药物：一般将粉状药物撮于液面，溶胀后再搅拌使溶解，溶胀溶解 （2）混合药物：难溶性药物先溶，易溶的后溶 （3

24、）有固、液两相：固体先溶再溶液体药物 （4）不挥发性药物先溶，挥发性后溶：减少挥发 （5）挥发油（常用矫性）与酊剂（或乙醇）溶解后再稀释 第四十七张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月第五章 口服液体制剂第四十八张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月第一节 概述口服液体制剂系指药物以分子，离子或微粒（包括小液滴）状态分散在以水为主要溶剂的液态介质中制成的口服液体形态的制剂。应用最广泛，方便而安全，药物的吸收比其他口服制剂快而完全。生物利用度：溶液剂乳剂混悬剂第四十九张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月溶剂：常用水，其次为稀乙醇或乙醇，甘油，丙二醇制备时综合考虑：药物的

25、分散度大小，适宜的液体分散介质和附加剂，制品的安全有效性和稳定性。第五十张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月一 . 胃肠道的结构与生理特点（了解）胃，小肠，大肠（一）胃胃黏膜层的主要作用是对食物进行消化，而肌层的作用主要是完成对食物的机械消化。主要功能：暂存食物和对胃内食物初步消化，进而通过胃的运动送入十二指肠。第五十一张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月口服药物在胃内主要是崩解，分散，溶出。大多数药物在胃内吸收较差：胃液PH：0.9-1.5.弱碱性药物吸收增加。胃黏膜结构：表面有许多褶襞，但缺少绒毛，故吸收面积有限。胃的运动 混合、分散、搅拌，推进第五十二张，PPT共一百

26、五十七页，创作于2022年6月（二）小肠十二指肠，空肠，回肠食物消化吸收的主要部位。影响吸收的主要因素：小肠液PH：5-7，弱碱性药物。主动转运由载体或酶，不受PH影响。吸收面积大。第五十三张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月停留时间长：3-8小时。但所含酶对一些药物产生作用，导致口服无效，如多肽和蛋白质类药物。（三）大肠盲肠，结肠和直肠。直肠给药和结肠定位给药。第五十四张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月第二节 . 溶液型液体制剂（一）处方设计依据药物以分子或离子状态完全溶于适宜溶剂中形成的均相液体，分散相质点小于1nm，澄明均匀，且能通过一般半透膜。常用溶剂：水、乙醇特

27、点：作用快、疗效高。起效胶体乳剂、混悬剂。热力学、动力学稳定系统。表面活性剂的胶束。第五十五张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（二）制备及影响因素1.口服溶液剂（1）定义及一般要求：药物溶于适宜溶剂中形成澄明真溶液供口服的液体制剂。药物：不挥发的化学药物溶剂：水化学不稳定的药物不宜配成溶液剂或根据临床需要临时配制。第五十六张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月化学性质稳定浓溶液附加剂：防腐剂，矫味剂等（2）口服溶液剂的制备工艺及其影响因素溶解法：药物直接溶于适宜溶剂（水）的制备方法。制备工艺：称量溶解过滤质检分装第五十七张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月操作要点

28、：处方总量1/24/5溶剂固体药物溶解过滤加水至全量搅匀灌装包装适于化学稳定性较好的药物影响因素：药物溶解度 溶解度小的药物或附加剂 溶解于溶剂 溶解度大的药物。难溶性药物 助溶、增溶、成盐 药物的崩解速率 粉碎、搅拌、升温 不耐热的药物冷却后加入第五十八张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月稳定性 抗氧剂 pH制剂的生理适应性。2005版中国药典第五十九张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月 例：硼砂 0.75g磷酸氢钠 0.75g液体酚 0.15ml甘油 1.75ml蒸馏水 加至50.0ml第六十张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月制法：取硼砂溶于约25ml热蒸馏

29、水中，放冷后加入碳酸氢钠使溶，另取液体酚加入甘油中搅匀，加至硼砂碳酸氢钠溶液中，随加随搅拌，待气泡停止后，加适量蒸馏水使成50ml，过滤，即得。主治：用于口腔炎、咽喉炎、扁桃体炎用法：用时加5倍水稀释后漱口。甘油硼酸钠与酚均有杀菌作用，NaCO3调PH，使成碱性。第六十一张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月2.芳香水剂 Aromatic Water系指芳香挥发性药物（多为挥发油）的饱和或近饱和的澄明水溶液。可含少量乙醇。矫味、矫臭、分散剂3.醑剂 spirit挥发性药物制成的浓乙醇溶液，供口服或外用。第六十二张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月挥发性药物浓度大于芳香水剂。5

30、10%乙醇浓度60%70%溶解法及蒸馏法制备。不宜长期储存。4.酏剂 elixir香甜的稀醇溶液制剂，供口服。含芳香剂（香精、挥发油或挥发油制剂）、甜味剂（糖浆或甘油）和乙醇（540%，使药物溶解即可）。成本高。第六十三张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月5.糖浆剂 syrups（1）概念与特点概念：药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，蔗糖含量应在65%（g/ml）以上。纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆，含蔗糖量为85%（g/ml）或64.7%（g/g）。特点：味感好，深受儿童欢迎。高浓度糖浆剂渗透压大，能抑制微生物。糖浆中少量蔗糖转化为葡萄糖和果糖，抗氧化。第六十四张，PPT共一百五

31、十七页，创作于2022年6月（2）处方设计溶剂：水药物：可溶性化学药物或药材提取物含糖量低，加防腐剂：苯甲酸和苯甲酸钠 0.3%羟苯酯类 0.05%8-羟基喹啉硫酸盐 0.001%桂皮醛 0.01%0.1%着色剂第六十五张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（3）制备溶解法a.热溶法：蔗糖加入沸水中，继续加热，使全溶，降温后，在适当温度下加入药物搅拌溶解，过滤，加水至全量。适于有色糖浆的制备及对热稳定的药物。冷溶法：冷水中溶解，适于对热不稳定的药物。第六十六张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月例：单糖浆 为蔗糖的水溶液，含蔗糖85%（g/ml）或64.7%（g/g）。 25

32、比重1.313 沸点103.8 热溶法：850g450ml沸水中。100 过滤。难以滤清的糖浆可在加热前加入少许鸡蛋白（或其他澄清剂）搅拌过滤，压滤。第六十七张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月b.混合法 药物与单糖浆均匀混合 固体药物水溶解后（浓液）加入单 糖浆中 液体药物可直接加入单糖浆混合。（3）影响因素药物加入方法制备原料和环境第六十八张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（三）质量控制及稳定性评价澄清溶液，无沉淀、浑浊浓度准确外观好，口感适宜生产、贮存不霉变。微生物限量（个/ml）：细菌100，真菌、酵母菌 VR 当VA很小时，可形成疏松的聚集体。是最佳距离。 VR

33、 VA 当斥力最明显，即达到(VT)max，并不是最佳条件。此种状态稳定性难持久。 VAVR 初级最低能量，结块，沉淀。第九十张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月微粒表面电位决定(VT)max ，若(VT)max 数值较大，形成较大的能垒，以至粒子间的距离难以减小，体系也较稳定。当表面位能 20 mV时，粒子之间的斥力逐渐增大，VT 开始为正值。表面位能在25 mV以上，就可制备较稳定的混悬剂。 未考虑重力 、浓分散体系的相互影响。第九十一张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月2.表面自由能F = S.L.A F界面自由能的改变值，A微粒总表面积的改变值，S.L固液界面张力。

34、减小A，就可以降低系统的表面自由能F。因此加入适当的电解质，使-电位降低，可以形成疏松的絮凝状聚集体。混悬微粒形成絮凝状聚集体的过程称为絮凝（flocculation），加入的电解质称为絮凝剂。 第九十二张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月特点：沉降体积大，且疏松，沉降后经振摇，粒子能迅速重新分散成均匀的混悬状态。 混悬剂中的粒子发生絮凝时，加入适宜的电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态，这一过程称为反絮凝。 絮凝剂与反絮凝剂所用的电解质相同，只是由于用量不同而产生不同的作用。 第九十三张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月三、稳定剂的应用 （一）润湿剂 降低药物微粒与液体分散介

35、质之间的界面张力，增加疏水性药物的亲水性，使其易被润湿与分散。 常用的润湿剂多为表面活性剂，特别是疏水性药物必须加入润湿剂。HLB值在711之间，常用聚山梨酯类、磷脂类、泊洛沙姆等。此外，甘油、糖浆等，也有一定的润湿作用。 第九十四张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（二）助悬剂 增加液体分散介质的粘度，以降低药物微粒的沉降速度，增加微粒的亲水性。触变性，即混悬剂静置时形成凝胶防止微粒沉降，振摇后即流动，可方便混悬剂的取用。 常用助悬剂A.低分子：甘油、糖浆 助悬于矫味兼顾第九十五张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月B.高分子天然：海藻酸钠、淀粉等0.2%0.5% 琼脂 0

36、.5%1% 西黄蓍胶 5%15%阿拉伯胶应用时使用防腐剂 （尼泊金）第九十六张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月合成：甲基纤维素 羧甲基纤维素钠羟乙基纤维素 羟丙基纤维素 羟丙甲纤维素 卡波姆 聚维酮 葡聚糖 用量：0.11%第九十七张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（三）絮凝剂与反絮凝剂 絮凝剂 降低-电位 形成疏松的聚集体 ，微粒斥力稍低于引力。反絮凝剂 升高-电位 增加微粒间斥力，减弱絮凝。絮凝剂与反絮凝剂均为电解质 ：枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物 絮凝或反絮凝作用主要取决于混悬粒子表面所带电荷。 影响因素：离子化合价 Fe3+Cu2+

37、Na+ 同一电解质，用量不同，而作用也不同。第九十八张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月四、口服混悬剂处方设计的依据(1)一定的细度，均匀，无刺激性。(2)较长时间放置情况下保持一定程度 的稳定性，并呈现最低的可溶性。 (3)沉降速度慢，不结块，轻摇即能迅速重新分散。 (4) 一定粘度，方便倒出。 第九十九张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月五、口服混悬剂的制备工艺及其影响因素（一）原则1.需加入润湿剂（特别是疏水性药物），保证混悬液物理的物理稳定性。2.加入助悬剂。3.加入絮凝剂和反絮凝剂。满足制剂安全有效前提下，附加剂越少越好。（二）分散法固体药物 粉碎 润湿 分散 助

38、悬、絮凝 质量检查 分装 第一百张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月1.将固体药物粉碎成微粒，混悬于分散介质中。小量用研钵，大量用胶体磨2.加液研磨法对氧化锌、炉甘石、碱式硝酸铋、碱式碳酸铋、碳酸钙、碳酸镁、磺胺类亲水性药物，一般先干燥粉碎到一定细度，再加液体湿研。1份药物加0.40.6份液体 ，如水、乙醇、糖浆、甘油等。疏水性药物，先加入一定量的润湿剂，与药物研磨。第一百零一张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月润湿剂：乙醇、甘油等。药物：薄荷脑、抗生素等。硫酸钡混悬造影剂：硫酸钡200g，CMC-Na0.3g，枸橼酸钠3.5g（反絮凝，因CMC-Na较粘，增加流动性），糖

39、精钠0.01g，苯甲酸钠0.3g，蒸馏水加至100ml3.对质重药物用水飞法：加适量水研磨，再加大量水搅拌，稍加静置，倾出上清液，又加又磨。 第一百零二张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月氧化锌混悬剂 白色洗剂氧化锌60g，液化酚10ml，甘油20ml，石灰水适量，水飞法制备。氧化锌置研钵中，加入甘油及适量石灰水，研细，倾上层，研磨。加石灰水静置，倾上层，反复，加酚。4.对硫磺 加润湿剂研磨，再加其他液体研磨，最后加水至全量。第一百零三张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月硫磺洗剂：沉淀硫5.0g，樟脑醑5.0ml，西黄蓍胶1.0g，石灰水适量前三样同在乳钵中研匀，逐渐加入氢

40、氧化钙溶液，混匀。治疗痔疮、痤疮。（二）制备中的影响因素 1.粒子的大小 0.110 m之间 第一百零四张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月球磨机：密闭粉碎，通过冲击力和研磨力使粒子粉碎，适合于贵重物料的粉碎。 冲击式粉碎机：以冲击力为主，适用于脆性、韧性及细碎、超细碎物料等 。流能磨：热敏性药物和低熔点药物或粒度要求为3 20 m的超微粉碎。混悬剂的粒子也不能过于细小，因为过小的粒子沉降后易板结成块，不能再轻摇分散。 第一百零五张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月2.分散介质的粘度 太高 向外倾倒时难度大 太低 易漂浮或下沉，难以均匀分布 流体牛顿流体液体流动所需切应力不

41、随流速改变 纯液体和低分子物质 非牛顿流体液体流动所需切应力随流速改变混悬剂、乳剂、高分子溶液 第一百零六张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月具有触变性的混悬剂：静止状态时粘度自动变大，形成牢固的网状结构，有利于防止药物微粒沉降。 激烈振摇时，网状结构被破坏，凝胶状态变为可流动状态，便于取用。 3.粒子的絮凝 加入电解质，调整- 电位在2025mV，可以使粒子恰能发生絮凝作用。 第一百零七张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月例：氢氧化铝-三硅酸镁混悬剂处方 氢氧化铝 4.0 g 三硅酸镁 8.0 g 羧甲基纤维素钠 0.16 g 微晶纤维素（Avicel RC 591） 1

42、.0 g 羟苯甲酯 0.15 g 苯甲酸钠 0.2 g 柠檬香精 0.4 ml 纯化水 加至 100ml 第一百零八张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月六、质量控制与稳定性评价 （一）口服混悬剂的质量要求（1）稳定（2）粒子细小、分散均匀、沉降速度慢、易再分散，沉降体积比0.90（3）黏度（4）符合卫生要求（5）干混悬剂干燥失重不得超过2.0% 第一百零九张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（二）口服混悬剂的稳定性评价 1.微粒大小的测定显微镜法、筛分法（1）光学显微镜法 （2）库尔特计数法 （3）沉降法 Stokes定律 2. 沉降体积比的测定 第一百一十张，PPT共一百

43、五十七页，创作于2022年6月用力振摇1min，静置3h。F大，稳定。不适合浓溶液。3.絮凝度的测定 F为絮凝混悬剂的沉降体积比，F为无絮凝混悬剂的沉降体积比，表示由絮凝所引起的沉降体积比增加的倍数。 第一百一十一张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月值愈大，絮凝效果愈好。 4.重新分散实验 将混悬剂置于100 ml量筒内，以20 r/min的速度转动，经过一定时间的旋转，量筒底部的沉降物应重新均匀分散，说明混悬剂再分散性良好。 5.流变学测定 主要是粘度的测定 第一百一十二张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月第五节 乳 剂 掌握口服乳剂处方设计依据，常用乳化剂种类及应用，制

44、备方法；熟悉乳剂物理稳定性影响因素与评价方法；了解乳剂形成理论。第一百一十三张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月一、概述 （一）含义乳剂*（emulsions）系指互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成、通常供口服的非均相液体制剂。 两相中通常一相是水或水溶液，称为水相，用W表示；另一相是油或与水不相溶的其它有机液体，称为油相，用O表示。 第一百一十四张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月当水相以液滴状态分散于油相时，称为油包水型(W/O)乳剂； 当油相以液滴状态分散于水相时，称为水包油型(O/W)乳剂。形成液滴的一相称为分散相（disperse

45、d phase）、内相（internal phase）、非连续相（discontinuous phase）；另一相则称为分散介质（dispersed medium）、外相（external phase）、连续相（continuous phase）。 第一百一十五张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月一般分散相液滴在0.110 m之间，形成不透明的乳白色液体；口服的乳剂粒径可达十几至数十微米。总表面积大，表面自由能增高，因此，乳剂属热力学不稳定系统。另外，乳剂中的两相由于相对密度相差较大，受重力作用，液滴在连续相或发生沉降，或发生上浮，因此，乳剂又属动力学不稳定系统。 第一百一十六张，P

46、PT共一百五十七页，创作于2022年6月乳化技术：普通乳剂、复乳（multiple emulsion） 、亚微乳 、微乳（microemulsion）或胶束乳（micellar emulsion） 。普通乳剂： O/W 、 W/O 、主要取决于乳化剂在两相中的溶解度及相对润湿性。复乳 W/O/W或O/W/O 亚微乳 0.10.5m 静脉注射乳微乳 0.01 0.1m 乳剂粒径在胶体分散系范围，形成透明的或半透明的液体。 第一百一十七张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（二）类型鉴别 性 质 O/W 型 W/O 型外 观 乳 白 色 淡 黄 色稀 释 外相被水稀释 外相被油稀释导 电

47、性 导 电 几乎不导电油性颜料（苏丹红） 内相染色（红色） 外相染色（红色）水性颜料（亚甲蓝） 外相染色（蓝色） 内相染色（蓝色）（三）特点 1.乳剂中液滴的分散度很大，有利于提高生物利用度 。第一百一十八张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月2.油性药物易吸收 。3.水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，还可在外相加入矫味剂 。4.乳剂有淋巴定向性。 二.形成原理（一）吸附乳化膜理论 乳化（emulsification）是通过外力（搅拌或机械能）将一种液体均匀分散于另外一种互不相溶的液体中形成乳剂的过程。 第一百一十九张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月外力对系统做的功 ： W

48、 =AL-L A为系统增加的总表面积，L-L为液-液表面张力。W 即代表系统增加的表面自由能 。降低系统的表面张力 ：加入表面活性剂：定向吸附在液-液界面，降低L-L ，降低表面自由能 。加入高分子物质或一些固体粉末： 第一百二十张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月a.吸附在液滴表面，降低表面张力 b.使液滴带电形成双电层结构，产生斥力 c.形成牢固的吸附膜，产生空间位阻效应 d.增加乳剂外相的粘度 乳剂形成的必备条件 ：外力作用和乳化剂 O/W型乳剂中形成四种类型的界面吸附膜 1.单分子乳化膜第一百二十一张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月图3-6 O/W型乳剂中乳化膜类

49、型第一百二十二张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月2.多分子乳化膜 3.固体粒子乳化膜 4.复合凝聚膜 complex condensed film第一百二十三张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（二）乳剂类型 1.乳化剂的类型及HLB值Bancroft规则 ：使乳化剂润湿或溶解的较多的一相是连续相，界面膜也是稳定乳化剂的基本因素。第一百二十四张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月第一百二十五张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月.相体积分数 phase volume fraction 是指内相占乳剂总体积的分数，常用表示。 在20%50%。 油相所占体积若

50、小于26%，则易形成O/W 型乳剂 水相的体积小于26%时，容易形成W/O 型乳剂 相同条件下O/W 型乳剂比W/O 型乳剂更易于形成，而且稳定 。第一百二十六张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月W/O 型乳剂中水相的比例只能低于40%，否则乳剂不稳定。三、乳化剂的应用 （一）乳化剂的基本要求 有较强的乳化能力，能显著降低油水两相的表面张力。能使液滴带电，具有适宜的-电位，产生斥力。能在液滴表面形成牢固的乳化膜 第一百二十七张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月无毒，刺激性小，易得。化学性质稳定。不易受pH值及温度变化的影响。 （二）常用的乳化剂 1.表面活性剂 形成单分子乳

51、化膜 阳离子型：分子结构的主要部分是一个五价的氮原子，亦称为季铵化合物第一百二十八张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月溴化十四烷基三甲铵，O/W阴离子型肥皂类（新生皂） （RCOO）-nMn+硫酸类化合物 R-O-SO3M+ W/O 常与鲸蜡醇合用O/W Na+、K+、三乙醇铵 n=1 n1极性增强取代基增多疏水性增强 W/O Ca2+、My2+、Zn2+磺酸类化合物 R-SO3-M+第一百二十九张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月非离子型 脂肪酸山梨酯（司盘SPAN）3-8 W/OO/W SPAN20、40常与吐温配伍W/O SPAN60、65与吐温配伍聚山梨酯 （吐温

52、Tween）8-16 O/W聚氧乙烯脂肪醇醚：Cremophor EL 12-14；Cremophor RH40 微乳；平平加O 不宜用于某些羟基酸或羧酸类药物配伍。 第一百三十张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 泊洛沙姆188 O/W型乳化剂 2.亲水高分子乳化剂 多分子膜，O/W，高黏度，需加防腐剂阿拉伯胶，O/W乳化剂 ，常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等混合 。第一百三十一张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月西黄蓍胶 ，O/W型乳化剂，水溶液具有较高的粘度，一般与阿拉伯胶合用。卵磷脂，从蛋黄中提取，磷脂酰胆碱含量高时可作为O/W型乳化剂，而肌醇磷脂

53、含量高时则作为W/O型乳化剂。 白及胶、果胶、桃胶、海藻酸钠、琼脂、酪蛋白、胆酸钠等。 3固体粉末乳化剂 第一百三十二张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月接触角小、易被水润湿的可作为O/W型乳化剂。接触角大、易被油润湿的可作为W/O型乳化剂。O/W型乳化剂有：氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土等。W/O型乳化剂有：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等。第一百三十三张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月4辅助乳化剂 auxiliary emulsifying agents与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性 增加水相粘度的辅助乳化剂：甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、海藻酸钠、琼

54、脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜耳胶、果胶、骨胶原（collagen）、皂土等。增加油相粘度的辅助乳化剂：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸、硬脂醇等。 第一百三十四张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（三）乳化剂HLB值的测定和计算 1.试验测定法 乳化法 第一百三十五张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月应用：计算混合乳化剂HLB值。易判别乳剂类型。已知所需HLB值，计算乳化剂用量。调节HLB值以满足要求。使用原则：不能用于含有离子型表面活性剂的混合HLB。常用一些高分子物质增粘，如CMC-Na第一百三十六张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月2.HLB基团数

55、法 Davies法HLB = 7+亲水亲油 如：十二烷基硫酸钠的HLB值为： HLB = 7+38.7(0.47512)= 40.0第一百三十七张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月四、口服乳剂处方设计的依据 乳剂的类型和药物的性质及对HLB值的要求 ；油、水两相的体积比（相体积分数） 增稠剂 （调整连续相的粘度 ）；防腐剂、抗氧剂、矫味剂 。第一百三十八张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（一）乳化剂的选择1.根据乳剂的类型选择 口服乳剂一般为O/W型乳剂 2.根据乳剂给药途径选择 天然亲水性高分子 ：阿拉伯胶、西黄蓍胶 。毒性小的非离子表面活性剂类乳化剂 ：脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类、平平加O、泊洛沙姆等。 3.根据乳化剂性能选择 第一百三十九张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（二）相体积分数 乳剂的相体积分数一般在20%50%之间 油相体积小于26%时，容易形成O/W型乳剂；水相的体积小于26%时，容易形成W/O型乳剂。第一百四十张，PPT共一百五十七页，创作于2022年6月（三）其它成分 O/W型，可以在水相中加入亲水性高分子物质，如西黄蓍胶、明胶、纤维素类等，使乳剂具有触变性。 抗氧剂：水溶性：焦亚硫酸钠、抗坏血酸、盐酸半胱