药物制剂新技术

1、药物制剂新技术1第十章 药物制剂新技术一内容简介 1掌握包合技术的定义、特点、制备； 2掌握固体分散技术的定义、特点、载体、制备、速效与缓释原理； 3熟悉微囊化技术的定义、特点、制备、微囊评价 4.了解微球的种类及制备方法 5. 了解脂质体的组成与结构、特点、制备方法2二包合技术（一）定义、特点与制备方法定义一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）空穴结构内，形成包合物的技术特点增加药物溶解度，提高生物利用度；提高药物稳定性；防止挥发性成分挥发；掩盖药物不良气味及味道；液体药物固体化；调节药物释药速度，降低药物刺激性与毒副作用。制备饱和水溶液法（重结晶法、共沉淀法）；研磨法；冷冻干燥法；

2、喷雾干燥法。3 按饱和水溶液法包合，然后喷雾干燥 研磨法 药物 冷冻干燥法 包合材料 饱和水溶液法 包合材料 加水成糊状 包合材料 饱和水溶液 加入药物 饱和水溶液 加入药物 研磨包合 加入药物 搅拌包合 干燥 搅拌包合 冷冻干燥 洗涤 洗涤 干燥 干燥 喷雾干燥法冷冻干燥法研磨法药物41饱和水溶液法1.1包合材料1.1.1包合材料种类环糊精，尿素，胆酸，葡聚糖凝胶，纤维素，淀粉等，常用环糊精极其衍生物1.1.2环糊精来源： 环糊精葡萄糖转位酶淀粉 环状低聚糖 （嗜碱性芽胞杆菌） 1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊精饱

3、和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证5 1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证结构：环糊精由612个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状中空圆筒形；孔穴的开口及外部呈亲水性，孔穴的内部呈疏水性。6品种： 6、7、8个葡萄糖分子 、三种环糊精 -环糊精毒性很低，最常用但在水中溶解度低，且溶解度随温度的升高而升高。性质： P352 表16-1 表16-2 1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1

4、.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证71.1.3环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物 1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证8疏水性环糊精衍生物 E-CYD： 微溶于水 比-CYD吸湿性小 具有表面活性 在酸性条件下比-环糊精稳定 具有一定的缓释作用 1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊精饱

5、和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证91.2-环糊精饱和水溶液将-环糊精溶解于水制成饱和溶液，通常在高于室温下进行，可增加-环糊精的溶解度，提高药物包合率1.3加入药物药物可直接加入-环糊精饱和水溶液中，难溶性药物也可用少量有机溶剂溶解，以提高其分散度，有利于提高包合率。 1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证101.4搅拌包合加入药物后应搅拌足够时间，促使药物被包合，30min数h药物的包合率与搅拌时的温度有关

6、，药物对热稳定，可在较高温度下包合，以提高包合率1.5洗涤、干燥包合物滤过后，用适当的溶剂洗涤，将未包封的药物除去，干燥即得。 1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证11.验证包合物特点：主分子不同 单分子：环糊精、笼状 多分子：尿素、晶格洞穴 大分子：葡聚糖凝胶、纤维素 ，多孔结构 组成比例 摩尔比1：1对药物的要求 原子数5溶解度10g/L稠环数 5 分子量100400 药物极性 是形成包合物的重要因素 1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.

7、1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证12验证X-射线衍射法红外光谱法核磁共振法热分析法 1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证132研磨法特点:操作简单，研磨程度难控制，包合率重复性较差。 2研磨法-环糊精糊状物加入药物研磨包合干燥洗涤干燥验证14适于不容易析出沉淀 热不稳定药物包合物疏松，溶解度好，可制成注射用无菌粉末。 3.冷冻干燥法

8、包合材料 饱和水溶液 加入药物 搅拌包合 冷冻干燥15干燥温度高，受热时间短适合大批量生产适合于难溶性、疏水性药物4.喷雾干燥法 1.1包合材料 1.2-环糊精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5喷雾干燥 1.6验证16二固体分散体技术(一)定义、特点、制备方法定义药物高度分散（分子、胶态或微晶态）在适宜载体材料中固态分散技术。特点高度分散性；调整药物的溶出特性；增加药物的化学稳定性；液体药物固体化；老化特性 制备方法熔融法；溶剂法；溶剂-熔融法；喷雾干燥法；冷冻干燥法。常用载体水溶性材料：PEG4000、6000，PVP、泊洛沙姆188、枸橼酸，酒石酸，琥珀酸、半乳糖，蔗糖，

9、甘露醇，山梨醇，木糖醇）。难溶性材料：纤维素类；聚丙稀酸树脂类；蜡类肠溶性材料：纤维素类；聚丙稀酸树脂类 17（二）制备流程 喷雾（冷冻）干燥 溶解 药物+载体 溶剂喷雾（冷冻）干燥法 溶剂-熔融法 小剂量 药物 热不稳定、易挥发 溶剂法 热稳定 药物 载体 熔融法 药物+载体 有机溶剂 熔融 药物+载体 有机溶剂 混合 熔融 蒸发 骤冷固化 骤冷固化 骤冷固化 1811药物与载体1.1.1药物 本法方法简单，适用于对热稳定药物的制备。 1.1.2载体（1）水溶性载体高分子化合物：表面活性剂：有机酸： 糖与醇： 1熔融法1.1药物+载体 1.1.1药物 1.1.2载体1.2熔融 1.3骤冷固化

10、 1.4检查 1.4.1验证固体分散体 1.4.2溶解性质聚乙二醇：PEG 4000、6000溶于水及有机溶剂，能使药物以分子状态分散；聚维酮：PVPK15、K30、K90溶于水及有机溶剂，对药物有抑晶性，易吸潮析出药物结晶含聚氧乙烯基：泊洛沙姆188溶于水及有机溶剂，对药物具有抑晶性，毒性小，可静脉注射。 枸橼酸；酒石酸；琥珀酸；胆酸；脱氧胆酸溶于水，不溶于有机溶剂，不适宜酸敏感药物。 常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山梨醇；木糖醇。水溶性强，毒性小。19（2）难溶性材料纤维素类：EC聚丙稀酸树脂类： Eudragit(RL, RS)蜡类：胆固醇；棕榈酸甘油脂胆固醇硬脂酸脂；巴西棕榈酸（3）肠溶性

11、材料纤维素类：CAP；HPMCP，聚丙稀酸树脂类： Eudragit(L, S) 丙稀酸树脂II、III1熔融法1.1药物+载体 1.1.1药物 1.1.2载体1.2熔融 1.3骤冷固化 1.4检查 1.4.1验证固体分散体 1.4.2溶解性质201.2熔融熔融温度取决于药物及载体的熔点。1.3骤冷固化关键操作高温迅速冷却:达到高的过包合状态，使药物不易结晶，而呈高度分散。 1熔融法1.1药物+载体 1.1.1药物 1.1.2载体1.2熔融 1.3骤冷固化 1.4检查 1.4.1验证固体分散体 1.4.2溶解性质211.4检查1.4.1验证固体分散体热分析法、X-射线衍射法、红外谱法、核磁共振

12、法1.4.2溶解性质速效原理： 药物的分散状态:分子，胶态、微晶、无定形态分散，溶出速率大大提高； 载体材料对药物溶出的促进作用:增加药物的可湿性、分散度，抑制药物结晶性。缓释原理：载体材料的疏水性，使药物溶出减慢，呈现缓释作用。1熔融法1.1药物+载体 1.1.1药物 1.1.2载体1.2熔融 1.3骤冷固化 1.4检查 1.4.1验证固体分散体 1.4.2溶解性质22适宜:对热不稳定易挥发药物常用材料:PVP、半乳糖、甘露醇、胆酸.常用有机溶剂:氯仿、无水乙醇、丙酮。可能导致有机溶剂残留及有机溶剂引起药物重结晶而降低分散度。 2.溶剂法 2.1药物+载体 2.2有机溶剂 2.3蒸发 2.4

13、骤冷固化 23适宜剂量小于50mg 液体药物常用材料：PEG糖类有机酸3.溶剂-熔融法 3.1药物+载体 3.2有机溶剂 3.3蒸发 3.4骤冷固化 24适宜连续生产溶剂-冷冻干燥法适宜对热不稳定药物。4.溶剂-喷雾（冷冻） 干燥法 4.1药物+载体 4.2溶解 4.3蒸发 4.4喷雾（冷冻） 干燥 25三、微型包囊技术 （一）定义、特点与微型包囊技术定义利用天然或合成的高分子材料（囊材）将固态或液态药物包裹而成药库型胶囊（微囊）的技术称为微型包囊技术或微囊化。特点掩盖药物的不良气味及味道；提高药物稳定性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；液体药物固态化；防止药物的配伍变化；控制药物的释放速

14、度（控释）与释放部位（靶向）。微型包囊技术物理化学法：单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶 剂法、改变温度法、液中干燥法化学法： 界面缩聚法、辐射胶联法物理机械法：喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬 浮法、多孔离心法、锅包衣法。26（二）微型包囊技术制备流程 物理机械法 药物 化学法 物理化学法 单凝聚法 复凝聚法 溶剂-非溶剂法 改变温度法 液中干燥法271单凝聚法1.1药物（囊心物） 药物:不溶性固体或液体附加剂:稳定剂、稀释剂增塑剂、阻滞(促进)剂1.2囊材天然高分子： 半合成高分子： 合成高分子： 1.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50C 10%HAc调节pH3.53.8 60% N

15、a2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价明胶（两性电荷），壳聚糖（正电荷），阿拉伯胶（负电荷），海藻酸盐（负电荷）。 MC，HPMC，CMC-Na ，CAP， EC，非生物降解:聚酰胺、硅橡胶；可生物降解降解:聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羟基乙酸（PLAGA）；不同pH下降解:聚丙稀酸树脂(Eudragit)，聚乙烯醇（PVA） 281.3混悬液或乳剂不溶性固体或液体药物适当分散（混悬或乳化），才能使药物得到有效包封，并有较小的粒径。1.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50C

16、10%HAc调节pH3.53.8 60% Na2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价291.4凝聚囊凝聚剂夺取明胶分子中水化膜，明胶溶解度下降从溶液析出而凝聚成囊成囊的关键:凝聚系统:最佳组成需要通过绘制三元相图来决定。成囊温度:影响产率及微囊粒径，温度低，易胶凝，产率高，粒径大，一般在50C药物:1.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50C 10%HAc调节pH3.53.8 60% Na2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH89

17、1.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价30药物:不溶于水，应有一亲水性，并与囊材有一定亲和力凝聚剂:强亲水性电解质(硫酸钠、硫酸铵)，凝聚能力较强。强亲水性非电解质(乙醇、丙酮)调节pH:降低微囊-水界面张力，同时电荷排斥作用使得微囊具有较好的囊型。1.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50C 10%HAc调节pH3.53.8 60% Na2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价311.5沉降囊加入稀释液(Na2SO4溶液)，浓度:凝聚体系中Na2SO4浓度+1.5

18、%，浓度过高或过低，可使凝聚囊粘连成团或溶解。体积:凝聚体系总体积3倍，目的:分离凝聚囊，防止加入固化剂时产生粘连。1.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50C 10%HAc调节pH3.53.8 60% Na2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价321.6固化囊加入交联剂得不可逆微囊。甲醛作交联剂，通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联交联程度受甲醛浓度、反应时间、介质pH值等因素的影响，交联最佳pH范围是8 91.7微囊用水洗至无甲醛，即得微囊1.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液

19、或乳剂 50C 10%HAc调节pH3.53.8 60% Na2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价331.8微囊的评价（1）微囊的与粒径形态: 园形或椭圆形粒径:因处方工艺而改变影响微囊粒径的因素：囊的囊心物大小囊材的用量 制备方法 制备时的搅拌速率 附加剂的浓度 1.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50C 10%HAc调节pH3.53.8 60% Na2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7

20、微囊 1.8微囊的评价34（2）微囊的载药量与包封率载药量=(微囊内药量微囊总重量)l00包封率=微囊内药量/(微囊内药量+介质中药量)l001.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50C 10%HAc调节pH3.53.8 60% Na2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价35(3)微囊中药物释放释放机理：扩散:药物透过完整的囊壁，属于物理过程；囊壁溶解:囊壁在溶液的体积、温度及pH（与酶无关）的作用下溶解，药物释放，属于物理化学过程；囊壁消化与降解:囊壁在酶作用下消化降解，药物释放，属于生化过程。1.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50C 10%HAc调节pH3.53.8 60% Na2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价36影响药物释放速率的因素：微囊的粒径，囊壁的厚度，囊壁的物理化学性质：药物的性质