生长因子与良性前列腺增生的治疗 课件

1、生长因子与良性前列腺增生的治疗良性前列腺增生的发病原因内分泌学研究生物化学研究分子生物学研究两个必备的因素：1. 老年 2. 有功能的睾丸BPH的病因学因素：新观点外源性因素 内源性因素睾丸：雄激素 雌激素 非雄激素因素其它机体因素： 非睾酮性因素 神经递质环境因素： 饮食因素 微生物遗传因素 基质 - 上皮交互影响： 基质细胞作用于上皮细 胞上皮细胞作用于基质细胞外源性因素 内源性因素应用定量形态学研究BPH中腺性组织及基质含量与正常前列腺相比：BPH最初为基质性疾病尿道周围纤维基质性结节前列腺生长因子1977年，Jacobs发现在BPH中有促细胞有丝分裂的因素存在，即各种生长因子其特点：该

2、因子为分裂素而非营养分子有两种分子量17.6kd, 60kd可与肝素结合前列腺生长因子BPH组织中有4种主要生长因子碱性成纤维细胞生长因子bFGF转换生长因子TGF表皮样生长因子EGF角化细胞生长因子KGF前列腺不同部位bFGF浓度(ng/g组织)bFGF1. 可能由受伤的基质细胞释放，对附近基质细胞产生自分泌作用2. 可能在肝素酶作用下由损伤脱落的基质膜或细胞外基质释放，刺激附近的基质细胞3. 粒细胞、血小板都含肝素酶，使bFGF从基质膜中释放雄激素：间接作用细胞 睾酮细胞 睾酮 生长因子增生Levin et al.Endocrinology,1992,180,2413-2418年龄增长，排

3、尿，射精或感染假设远端前列腺管微损伤释放bFGF尿道周围中出现结节增生BPH生长因子与前列腺年龄微损伤bFGF过多释放通尿灵基质增生胶原合成TGF1KGF上皮细胞增生TGF 2EGF通尿灵生长因子与膀胱膀胱壁bFGF过多释放膀胱壁胶原组织纤维化弹性下降BPH血流的变化与BPH密切相关异常的血流可使前列腺过度增长，BPH发生膀胱出口梗阻后，由于血流的改变导致膀胱机能的改变 初期血流增加膀胱代偿期 后期血流减少膀胱失代偿期*摘自EAU利博福尼卫星会生化障碍尿流及膀胱收缩力和弹性的下降前列腺组织硬化症状bFGF血流改变去神经BPH与膀胱功能: 综合考虑纤维化基质增生上皮增生 bFGF, KGF, E

4、GF TGFb通尿灵生长因子拮抗剂成分：从非洲臀果木树皮中提取的脂质甾醇复合物，主要由甾醇、苯酚酸、萜和三萜化合物、脂肪酸和脂肪醇组成剂量及剂型：胶囊，每粒50mg，一天两次，一次一粒适应症：通尿灵适用于治疗由轻中度BPH引起的排尿障碍通尿灵 (非洲臀果木提取物 ) 药理学特性无激素样作用抑制由bFGF导致的前列腺成纤维细胞的增生*保护由膀胱出口梗阻导致的收缩机能障碍* le Brun et al., 1996; Yablonsky et al., 1997 * Levin et al., 1996, 1997通尿灵对成纤维细胞增生的抑制作用成纤维细胞增生对照组*碱性成纤维细胞生长因子(bFG

5、F)导致的成纤维细胞的增生与非洲臀果木组比较(p0.05)无生长因子有生长因子(50ug/ml)，无非洲臀果木有生长因子+非洲臀果木Paubert-Braquet et al, Biomedicine & Phamacotherapy(1994)48,Suppl 1,43s-47s.实验性家兔膀胱部分出口梗阻二周后通尿灵的治疗作用 Robert M. Levin etc. Neurourology and Urodynamics 16:583-599(1997)目的：确定在膀胱出口梗阻后通尿灵的治疗作用方法：雄性新西兰家兔30只，分为二部分(轻度 及重度梗阻)。每一部分将家兔分为3组， 第1,

6、2组家兔做成出口梗阻模型，第3组作 为对照，2周后，第1组家兔接受通尿灵口 服治疗(100mg/kg/d), 持续3周，第2组接 受花生油治疗。膀胱压力容量测定 (轻度梗阻)膀胱内压(cmH2O)膀胱容量(容量)0246810020406080100对照组梗阻组梗阻+通尿灵Neurourology and Urodynamics 16:583-599(1997)肌束对场刺激的收缩反应及通尿灵的治疗作用 肌张力对照的(32Hz)*x*x轻度梗阻*与对照组比较差异有显著性x与梗阻组比较差异有显著性P(0.01)对照组梗阻组梗阻+通尿灵Neurourology and Urodynamics 16:

7、583-599(1997)结果(1)在轻度梗阻的家兔，花生油治疗组压力 - 容量图显示膀胱低顺应性，通尿灵组膀胱顺应性正常(2)轻度梗阻能够导致膀胱对电刺激的收缩反应性有明显的降低，通尿灵可以使这种变化逆转结论通尿灵能够逆转轻度膀胱出口梗阻引起的膀胱功能障碍，并且改善重度梗阻家兔模型的膀胱功能。因此通尿灵治疗在BPH的早期阶段效果最好，如在膀胱功能代偿期，此时通尿灵能够防止或延缓膀胱功能退变至失代偿期。 Neurourology and Urodynamics 16:583-599(1997)1990年，欧洲263例多中心双盲安慰剂对照试验 Wiener Klinische Wochensch

8、rift, 1990, 2321998年，欧洲85例多中心开放性试验 Current medical research and opinion, Vol.14, No.3, 1998, 127-139 通尿灵国外主要临床资料通尿灵: 国外临床资料欧洲多中心双盲安慰剂对照研究通尿灵 100mg 每天- 2个月263 例患者: 通尿灵组 131例 - 安慰剂组132 例主观症状结果% 症状改善或消失的患者比例差异显著 安慰剂通尿灵 排尿困难尿线变细尿终滴沥排尿不尽感排尿中断59.6%38%57.25%33.3%55.7%40.4%62%43.2%35%27%Barlet et al., 1990客

9、观症状结果改变比率差异显著安慰剂通尿灵 残余尿量-24.5%17.2%排尿量最大尿流率夜尿次数日尿次数-3.5%12%3.2%4.3%-31%-18.5%-19.4%-8.3%欧洲多中心双盲安慰剂对照研究通尿灵 100mg 每天- 2 个月263 例患者: 通尿灵 组131例- 安慰剂剂组132例 通尿灵: 国外临床资料Barlet et al., 1990来自欧洲3家医疗中心的85例临床总结报告(捷克、斯洛伐克、波兰)通尿灵 : 国外临床资料目的 评价通尿灵对BPH病人主、客观症状 的疗效。 通过再次分析主、客观症状的变化， 考察停用通尿灵一个月后，药物效果 的持久性。 证实产品的安全特性试

10、验设计流程图V1阶段：选择符合入选标准者V2阶段：未经治疗2周后，再次分析入选患者病情的稳定性，仍符合标准者，进入通尿灵治疗期，50mg, BidV3阶段：治疗1个月后V4阶段：治疗2个月后V5阶段：停药后1个月通尿灵对IPSS评分的改善治疗前 治疗后4周 治疗后8周 停药后1个月p值 P0.001 MeanSD16.17 11.18 9.714.5710.104.96通尿灵对生活质量指数的改善治疗前 治疗后4周 治疗后8周 停药后1个月p值 P0.001 MeanSD3.60 2.73 2.440.932.390.90通尿灵对夜尿次数的改善治疗前 治疗后4周 治疗后8周 停药后1个月p值 P

11、0.001 MeanSD2.62 1.95 1.660.921.780.90夜尿重度夜间尿频改善情况*通尿灵治疗期间通尿灵对最大尿流率的改善治疗前 治疗后4周 治疗后8周 停药后1个月p值 P0.001 MeanSD10.97 12.65 13.075.5613.416.09评价BPH病人的IPSS, 尿流率和超声诊断: 我们是否能够区分非洲臀果木提取物(通尿灵)的两种服用方法对膀胱和前列腺的不同治疗效果？C CHATELAIN on behalf of the Study GroupPiti-Salptrire HospitalParis, 法国PA 2x50mg对比PA 1x100mg :

12、 研究目的评价非洲臀果木提取物100mg/天(50或100mg, q.d)治疗2月的疗效 评价非洲臀果木100mg/天长期应用的有效性及安全性试 验 设 计入选标准 IPSS, QoL性生活问卷-1012 5812(1 月) (1 月)(1 月)(3 月)(3 月)(4 月)随机分组期筛选期通尿灵 50mg x 2/day通尿灵 100mg x1/day洗脱期通尿灵 100mg x1/day开放研究期入选标准: IPSS, QoL 直肠指诊 尿流动力学 超声常规实验室检查 PSA 评估指标 : IPSS, QoL性生活问卷 尿流动力学 超声常规实验室检查评估指标 : IPSS, QoL评估指标

13、 : IPSS, QoL评估指标 : IPSS, QoL常规实验室检查评估 : IPSS, QoL性生活指标 尿流动力学 超声常规实验室检查 PSA 用药2月后IPSS平均值的改善0217,1816,6510,7210,8905101520 IPSS平均值02月PA 50 x 2 (N=101)PA 100 x 1 (N=108)-34.6%- 37.6%用药2月后QoL平均值的改善- 27.5%-27.7%用药2月后Qmax的改善+ 16.0%+ 18.6%用药12月后IPSS平均值的改善- 46.3%- 41.5%用药12月后QoL平均值的改善- 66.7%021239.111.51301

14、0203040% of patients0212months PA 100 x 1(N=174)用药12月后每晚夜尿次数3次以上的患者的改善情况+ 15.2%021202468101214ml/s0212monthsPA 100 x 1(N=168)(N=141)(N=123)用药12月后的最大尿流率(Qmax)1996年，北京60例多中心开放性试验 ，1997年5月1997年，上海94例多中心开放性试验 ，1999年第2期1998年，广州60例多中心开放性试验 ，1999年7月通尿灵 : 国内主要临床资料0周 4周 8周 0周 4周 8周 0周 8周广州多中心开放性临床试验，1998年48月

15、，59例患者残余尿量BPH的治疗准则：US Department of Health and Human Services , Clinical Practice Guideline, 19943rd International Consultation on BPH, Monaco, 1995T-IPSS 信息(通尿灵国际前列腺症状研究)内部使用设计 周期和评估标准安慰剂对照 6和12个月的评估双盲 IPSS，QOL和烦恼评分随机 性功能影响2个月安慰剂筛选 尿流率，残余尿量12个月治疗 前列腺体积人数 机构750个随机患者 筹划委员会 11个欧洲国家 监督委员会 协调委员会T-IPSS 信

16、息(1996-1999)筛选 随机 通尿灵100mg/d 安慰剂 通尿灵400mg/d 安慰剂VS 2个月 V0 1个月 V1 2个月 V2 3个月 V3 3个月 V4 3个月 V5T-IPSS 信息(1996-1999)13IPSS3尿流测定： 排尿量140ml 6ml/sQmax15ml/s直肠指诊耻骨上超声 残余尿200mlIPSS尿流IPSS尿流IPSS尿流测定直肠指诊耻骨上超声IPSS尿流IPSS尿流测定直肠指诊耻骨上超声13IPSS3尿流测定： 排尿量140ml 6ml/sQmax15ml/s直肠指诊耻骨上超声 残余尿200mlPSA10ng/ml肌酐160mmol/l实验室检查实验室检查实验室检查截止至1999年2月底： 已经有1169