他汀类药物副作用的监测方法和处理

1、他汀类药物副作用的监测方法和处理他汀类药物安全性肝脏安全性肌损害药物相互作用对血糖的影响肿瘤发生孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害没有伴随胆红素水平增高的单纯转氨酶水平增高与有临床或组织学证据的急性或慢性肝损害无关Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81CFDA声明：放宽他汀类药物对肝酶监测的要求已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。 FDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法预测。常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效Cohen DE, et a

2、l. Am J Cardiol 2006; 97(8A):77C-81C.本次更改FDA引用文献FDA撤销肝酶监测的要求，是基于国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶国家脂质协会肝脏专家小组对他汀治疗无症状患者，现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可有效识别他汀可能引起的明显肝损伤他汀总体肝脏安全性良好肝酶升高水平发生率1-3xULN20% (临床试验结果)3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%剂量依赖性引起严重肝酶升高发生率低，多数3 ULN 的发生率 (%)3倍13倍11倍非本次更改FDA引用文献他汀相关转氨酶异常的处理

3、他汀所致无症状性转氨酶增高轻度升高小于正常上限3倍，不需减少剂量，但需要密切观察转氨酶变化。严密监测肝功能，并同时加用保肝药物和辅酶Q10。若升高大于正常上限3倍以上，应立即停药，并加用保肝药物治疗。出现肝功能不全者不管转氨酶高低及其原因，均应立即停药并转肝病科处理。单纯转氨酶升高不是肝功能损害的证据，如转氨酶升高的同时伴有肝肿大、胆红素升高等或者转氨酶10倍，则认为出现了他汀类药物的肝毒性，需停药。停药以后ALT一般在23个月内可恢复到基础水平。他汀类药物安全性肝脏安全性肌损害药物相互作用对血糖的影响肿瘤发生他汀类药物与肌损害临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为1.5%3.0% 。F

4、DA不良事件报告系统(AERS)数据显示，每百万例服用他汀类药物者肌病发生为例，横纹肌溶解症为例。SPARCL 研究中LDL-C 降低幅度超过50%患者的亚组分析表明：缺血性卒中风险及冠脉事件降低的同时肌溶解的风险不增加。Thompson 等对以往所有的他汀类药物随机、安慰剂对照临床研究进行了meta分析，共包含83858例患者，他汀治疗组患者共有49 例发生肌病，其中7例发生肌溶解；而安慰剂对照组共有44例发生肌病，其中5例出现肌溶解，两组差异没有统计学意义。他汀类药物与肌损害与他汀类药物相关的肌损害可表现为：（1）轻微的肌痛或肌无力，不伴肌酸激酶（CK）增高；（2）出现肌痛，肌无力或痉挛，

5、且CK10ULN（正常值上限）时诊断为他汀相关性肌病；（3）横纹肌溶解症，为肌病的严重阶段，可引起急性肾衰竭。目前对横纹肌溶解症的诊断依据为服用他汀类药物后出现：肌无力、肌痛、跛行；CK10ULN；肌电图（EMG）示肌源性损害；肌肉活检为非特异性炎症性改变；尿中出现肌球蛋白。他汀类药物与肌损害ACC/AHA/NHLBI关于他汀类药物安全性的建议明确提出了肌病易感性因素他汀相关性肌病多见于：(1) 老年(尤其 80 岁);(2) 体形瘦小;(3) 患多系统疾病(如慢性肝肾功能不全、尤其糖尿病肾病);(4) 已经联合应用多种药物;(5) 围手术期;(6) 合用以下药物或食物: 贝特类药物(尤其吉非

6、罗齐) 、维拉帕米、胺碘酮、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢菌素、酗酒;(7) 既往他汀相关性肌病病史或家族史。为了避免可能发生的不良反应，治疗前应了解病人有无上述易患因素；慎重或避免联合用药；在服用他汀期间出现肌痛、肌无力或褐色尿等症状时及时就诊，检测CK。如果发生或高度怀疑肌病，应立即停止他汀治疗。服用他汀类药物后，肌酸激酶（CK）升高怎么办？ 若升高小于正常上限5倍，可将他汀类药物减量。 若升高大于正常上限5倍以上，应减量或停药。 严密监测CK，同时应排除可引起CK升高的药物或其它因素，如剧烈运动、肌肉损伤等。他汀类药物安全性肝脏安全性肌损害药物相互作用对血糖的影响肿瘤发生使用经CYP4

7、50 3A4代谢的他汀会大大增加药物相互作用的可能性一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，评估潜在的严重药物相互作用，以及与他汀相关的药物相互作用的发生情况Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf 2005; 28(3):263-275.非本次更改FDA引用文献使用通过CYP450 3A4代谢的他汀时注意药物相互作用CYP3A4底物与强CYP3A4抑制剂联合使用引起的药物间相互作用，可能导致肌病和横纹肌溶解症1经CYP450 3A4代谢的药物降脂药2抗凝药2抗心律失常药2降压药2降糖药3-4阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀氯吡格雷华法林阿加曲班

8、西洛他唑奎尼丁普罗帕酮胺碘酮卡维地洛硝苯地平尼莫地平地尔硫卓维拉帕米沙格列汀那格列奈吡格列酮瑞格列奈1. Bellosta S, et al. Circulation 2004; 109(23 Suppl 1):III50-7.2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007; 48(6):537-547.3. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71(11):1441-1467. 4. Horn JR, et al. Pharmacy Times 2004:57-58.非本次更改FDA引用文献他汀类药物匹伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀

9、普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀来源合成合成合成微生物半合成(源于微生物)合成半合成(源于微生物)消旋体否否是否否否否前体药物否否否是否否是吸收(%)80309831375065-85肝脏排泄(%)NA706870669078-87生物利用度(%)601210-35517205食物对生物利用度的影响(%)无有(13)有(15-25)有(50)有(30)无无蛋白结合率(%)96989896-98.543-548895达峰时间0.5-0.82.0-4.00.5-1.52.80.9-1.631.3-2.4半衰期1111-300.5-2.32.5-3.00.8-3.0201.9-3.0肾脏排泄(%)2263

10、0601013剂量范围(mg)1-410-8020-8010-805-405-805-80代谢主要涉及的CYP亚型CYP 2C9极少CYP 3A4CYP 2C9CYP 3A4CYP 3A4极少CYP 2C9极少CYP 3A4Kawai Y, et al. Drug Des Devel Ther. 2011, 5:283-97.不同他汀类通过不同的CYP450同工酶代谢他汀类药物安全性肝脏安全性肌损害药物相互作用对血糖的影响肿瘤发生FDA声明：他汀类药物需增加可能引起可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用，如记忆力减退

11、、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加FDA新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息，是基于以下多篇文献数据1. Sattar N, et al. Lancet 2010; 375(9716):735-742. 2. Rajpathak SN, et al. Diabetes Care 2009; 32(10):1924-1929. 3. Mills EJ, et al. QJM 2011; 104:109-124. 4. Culver AL, et al. Arch Intern Med 2012; 172(2):14

12、4-152. 5. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008; 359(21):2195-2207. 6. Sukhija R, et al. J Investig Med. 2009;57:495-499. 7. Sabatine MS, et al. Circulation 2004; 110(Suppl I):S834. 8. Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1209-1216. 9. Thongtang N, et al. Am J Cardiol 2011; 107:387-392.相关文献涉及的他汀类

13、普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀西立伐他汀增加新发糖尿病发生风险 Sattar 20101 Rajpathak 20092 Mills 20113 Culver 20124 Ridker 2008 (JUPITER)5增加空腹血糖水平 Sukhija 20096增加糖化血红蛋白(HbA1c)水平 Sabatine 2004 (PROVE-IT TIMI 22)7 Koh 20108 Thongtang 2011 (糖化白蛋白水平)92010年荟萃分析结果显示：他汀9%增加新发糖尿病风险Lancet.2010;375(9716):735-42平均随访4年中，新发糖尿病发生率2

14、25例患者使用他汀4年(1000患者/年）：Lancet.2010;375(9716):735-42; 预防例死亡或心梗发生1例新发糖尿病如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益 vs. 他汀增加新发糖尿病的风险 = 9 : 1Lancet 2010; (Comments) 他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险Preiss D, et al. JAMA 2011; 305(24):2556-2564.比值比 (95% CI)大剂量他汀的糖尿病事件率更高0.51.02.0OR (95% CI)1.01 (0.76-1.34)1.37 (0.94-2.01)1

15、.19 (1.02-1.38)1.15 (0.95-1.40)1.07 (0.95-1.21)1.12 (1.04-1.22)中剂量他汀99/1688 (5.9)47/1736 (2.7)358/3797 (9.4)209/3724 (5.6)587/5399 (10.9)1300/16344 (8.0)大剂量他汀101/1707 (5.9)65/1768 (3.7)418/3798 (11.0)240/3737 (6.4)625/5398 (11.6)1449/16408 (8.8)新发糖尿病PROVE IT-TIMI 22 2004A to Z 2004TNT 2005IDEAL 2005

16、SEARCH 2010OR异质性：I2=0%；P=0.60事件/总体，N (%)中剂量他汀的糖尿病事件率更高2011年荟萃分析：强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升高(5项大型临床试验，n=32752)大剂量他汀每治疗1000例，增加2例新发糖尿病Lancet 2010; 376(9753): 16701681 5项强化 vs. 常规他汀随机试验 (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH) 强化 vs. 常规他汀治疗 (1年时LDL-C差值0.51mmol/L)： 冠脉死亡和非致死性心梗 13% (P0.0001) 冠脉血运重建 19% (P300 mg/d)的有益作用，对24期CKD患者应考虑使用他汀 (a /B)中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脉综合征患者，他汀为降脂治疗首选2011ESC/EAS血脂异常指南 European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, et al. Eur Heart J. 2011, 32(14):1769-818.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志.