丰梅君注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析

1、注射剂处方工艺变卦的技术要求及案例分析主讲人：丰梅君日期：.前言风险分析及总体研讨思绪详细技术要求及案例分析小结.前言申报情况：申报量大变卦缘由多 根据国家公布的相关技术要求而产生的变卦基于消费工艺和质量控制的回想而产生的变卦消费设备更新或消费技术革新带来的变卦.审评情况： 相关研讨任务不完善，审评经过率较低.风险分析及总体研讨思绪风险分析：制剂的特点变卦的详细情况变卦对药品的影响程度恳求人相关的消费阅历和质控阅历 .风险分析及总体研讨思绪一、风险分析： 1、制剂特点直接入血或者与人体组织接触临床运用较多，引起的不良反响也较高对辅料、无菌保证程度、杂质控制程度等要求严厉 .风险分析及总体研讨思

2、绪一、风险分析： 2、变卦的详细情况处方变卦：辅料来源、型号或者级别变卦 辅料用量变卦 辅料种类变卦工艺变卦：消费过程控制变卦 消费设备变卦 灭菌工艺以外的消费工艺变卦 灭菌工艺变卦.风险分析及总体研讨思绪一、风险分析： 3、变卦对药品的影响程度注射剂的处方变卦：大多属于类变卦 注射剂的工艺变卦： 类变卦 类变卦 类变卦.风险分析及总体研讨思绪一、风险分析： 4、恳求人相关的消费阅历和质控阅历能否有相关辅料的运用阅历 能否有终端灭菌工艺的消费阅历能否有无菌消费工艺的消费阅历.风险分析及总体研讨思绪二、总体研讨思绪：恳求人是变卦及变卦研讨的主体熟知产品及处方工艺变卦的缘由进展处方工艺变卦的风险分

3、析设计研讨方案，开展一系列研讨任务对研讨结果进展评价.风险分析及总体研讨思绪二、总体研讨思绪： 用研讨和验证的结果证明： -拟进展的处方工艺变卦可以处理所遇到的问题 -处方工艺变卦对产品的无菌保证程度、质量和稳定性、平安性和有效性不产生负面影响 -变卦后产品的质量控制程度符合当前的技术要求.风险分析及总体研讨思绪已上市化学药品变卦研讨的技术指点原那么一国家局公布的其他技术指点原那么化学药品注射剂根本技术要求试行 国家局20217号文EMA关于变卦的指点原那么电子刊物.三、详细技术要求及案例分析处方变卦灭菌工艺以外的消费工艺变卦灭菌工艺变卦关联变卦处方研讨工艺研讨灭菌工艺研讨质量研讨稳定性研讨部

4、分平安性研讨临床研讨.详细技术要求及案例分析一处方变卦：注射剂处方变卦通常对产品平安有效性和质量可控性产生较显著的影响，需求进展全面的研讨。1、阐明变卦的详细情况，论述变卦的根据.2、进展详细的处方挑选研讨和必要的工艺研讨，确定变卦后的处方工艺。3、对变卦后样品进展质量研讨包括必要的方法学验证，变卦后样质量量不低于原研产品。4、对变卦后样品进展稳定性研讨，确定有效期和贮藏条件、内包材。5、进展必要的部分平安性实验和临床实验。.详细技术要求及案例分析1、处方挑选研讨：原研厂处方信息原料药：关注与注射剂制备相关的理化性质，如溶解性、稳定性等，能否为注射级别原料药辅料：在处方中的作用、平安性、相容性

5、关键质控目的的比较研讨：有关物质检查等。.详细技术要求及案例分析2、辅料：在满足需求的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽能够少应尽能够采用常用的注射用辅料应采用符合注射要求的辅料关注主辅料相容性重点关注变卦的辅料和新增的辅料，也需求关注处方中其他辅料运用的合理性.详细技术要求及案例分析 3、关键质控目的-有关物质检查的研讨：采用经过充分验证的检测方法，关注杂质谱分析和知杂质的控制。 常见问题： 简单的按照变卦前样质量量规范中有关物质检查方法进展变卦前后的检测未进展必要的杂质谱分析未进展必要的方法学验证未进展知杂质的研讨和控制未关注单个未知杂质的控制能否符合要求未与原研制剂进展比较研讨 .详

6、细技术要求及案例分析案例一：XXX注射液变卦内容：调整处方中pH调理剂原处方新处方作用XXX300.00mg300.00mg乙二胺77.00mgpH调节剂，增溶剂氨丁三醇95.00mgpH调节剂，增溶剂注射用水加至12.0ml12.0ml变卦缘由：临床运用时血管刺激性较大；乙二胺易燃易爆，腐蚀性强，不利于日常消费和劳动维护.详细技术要求及案例分析研讨任务：1文献调研： 同种类临床运用时血管刺激性情况；已上市同种类处方信息2处方分析： 结合原料药的溶解性，水中不溶，碱性条件下溶解性好，处方中需参与pH调理剂，并严厉控制注射液pH值。3处方研讨： 对多种pH调理剂进展了挑选，除常规目的外，调查了p

7、H值控制情况、主药溶解情况、影响要素实验条件下的比较情况；评价新增辅料平安性。.详细技术要求及案例分析4工艺研讨： 重点研讨主辅料的参与顺序，配液步骤的工艺参数。5灭菌工艺确实认： 采用终端灭菌工艺6变卦后样品的质量研讨和稳定性研讨： 重点对性状、溶液廓清度、pH、有关物质知杂质，单个未知杂质，总杂质、含量进展研讨。7变卦后样品的部分平安性研讨： 对变卦前后样品进展比较研讨。.详细技术要求及案例分析案例二：XXX注射液变卦内容：处方中添加抗氧剂变卦理由：有效期内杂质添加比较明显，接近质量规范控制限制研讨任务：选择注射剂常用的抗氧剂亚硫酸氢钠，采用常规用量0.1%，按照已同意的质量规范中有关物质

8、检查方法对变卦前后样品进展检测和稳定性研讨，显示变卦后样品的杂质程度有所降低。.详细技术要求及案例分析存在问题：未对变卦前样品有关物质添加的缘由进展研讨分析，导致无法有针对性的进展处方工艺的改良。未对抗氧剂的种类和用量进展挑选研讨未对变卦后样品的杂质情况进展全面的研讨未对抗氧剂进展含量测定的研讨和控制.详细技术要求及案例分析案例三：XXX注射液变卦内容：删除处方中苯甲醇原处方新处方XXX0.250kg0.250kg苯甲醇0.15kg-注射用油（茶油）8.99kg或加至10000ml8.99kg或加至10000ml存在问题：处方中注射用油茶油的运用能否合理，质量控制情况？平安性？.详细技术要求及

9、案例分析二灭菌工艺以外的消费工艺变卦：大部分变卦对产品平安有效性和质量可控性产生较显著的影响，需求进展全面的研讨。1、阐明变卦的详细情况，论述变卦的根据。2、进展详细的工艺研讨和工艺验证，确定变卦后的消费工艺。3、对变卦后样品进展质量研讨包括必要的方法学验证，变卦后样质量量不低于原研产品4、对变卦后样品进展稳定性研讨，确定有效期和贮藏条件、内包材。5、进展必要的部分平安性实验和临床实验。.详细技术要求及案例分析工艺研讨和工艺验证：整个消费工艺的变卦：对工艺进展全面的研讨和验证。部分消费工艺的变卦：针对变卦的工艺步骤进展挑选研讨和验证，同时关注对其他消费步骤的影响。关键工艺步骤和关键工艺参数的研

10、讨中间体质量控制的研讨.详细技术要求及案例分析案例四：复方氨基酸注射液变卦内容：消费工艺变卦，调整加料顺序和温度等工艺参数，添加充氮和氧残留量等消费过程控制变卦理由： 部分氨基酸含量变化过大，溶液颜色变化明显研讨任务： 1对原料药的分析： 部分氨基酸稳定性较差，对温度、氧气等影响要素比较敏感2对原消费工艺的分析： 未在消费过程中对影响主成分稳定性的各种要素进展良好的控制。.详细技术要求及案例分析3消费工艺研讨加强各氨基酸原料药的质量控制；根据原料药构造特点、降解途径和相关文献，重点对不稳定氨基酸相关工艺参数进展挑选研讨，如加料顺序、温度、时间等；挑选确定了配液、灌封等消费过程中充氮气的相关工艺

11、参数，如压力、时间等，确定了氧残留量控制限制；严厉控制灭菌过程对变卦后的消费工艺进展了工艺验证工艺研讨中的调查目的包括性状、颜色、含量测定、部分氨基酸降解杂质4质量研讨和稳定性研讨：重点关注性状、颜色、含量测定、部分氨基酸降解杂质建立并验证了相关检测方法.详细技术要求及案例分析案例五：XXX注射液变卦内容：工艺中添加活性炭吸附除热原步骤，同时主药过量12%投料。变卦理由： 参与活性炭起脱色和除热原作用，提高产质量量；活性炭对主药有吸附作用，需过量投料。研讨内容：三批采用活性炭的样品数据，显示主药含量较投料量相比，下降约10%。过量投料12%重新消费三批样品，主药含量在100%左右。提供了三批采

12、用活性炭和三批不采用活性炭的样品的比较检测结果，性状、pH、澄明度、有关物质、含量均根本无差别。.详细技术要求及案例分析存在问题：未充分分析添加活性炭吸附步骤合理性和必要性。未对活性炭的质量进展良好的控制如：活性炭供应商、种类、规格、质控要求等未对活性炭吸附步骤进展详细的研讨如：活性炭的用量，搅拌的温度、时间、搅拌方式等思索目的未包括热原/细菌内毒素、不溶性微粒等相关工程.详细技术要求及案例分析三灭菌工艺的变卦： 1、灭菌工艺挑选研讨 2、灭菌工艺验证 3、案例 4、常见问题.详细技术要求及案例分析1、灭菌工艺挑选研讨1根本原那么：化学药品注射剂根本技术要求试行国食药监注20217号首选终端灭

13、菌工艺：如可以耐受过度杀灭法F012，那么首选过度杀灭法；如不能耐受过度杀灭的条件，可采用残存概率法8F0 12。均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。对于有充分根据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床必需注射给药的种类，可采用无菌消费工艺，无菌消费工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。.详细技术要求及案例分析2灭菌工艺挑选研讨：原料药的稳定性不同灭菌工艺的比较研讨处方包材等对变卦后灭菌工艺的顺应性同种类的灭菌工艺情况.详细技术要求及案例分析3明确灭菌工艺参数和过程控制参数： 终端灭菌工艺：灭菌温度灭菌时间F0值微生物负荷溶液配制终了至灭菌开场可以放置的时间. .详细技术要求及案例分析无菌消费工

14、艺：除菌过滤系统的根本信息：供应商、过滤器种类和型号、材质和孔径、过滤面积等除菌过滤步骤的详细工艺参数：过滤压力、速度、温度、时间等过滤系统运用期限：过滤批次或过滤液体积等溶液配制终了至过滤开场、过滤开场至灌封终了药液放置时间过滤前微生物负荷的控制过滤前后滤膜完好性测试.详细技术要求及案例分析 2、灭菌工艺验证： 1终端灭菌工艺验证：灭菌前微生物负荷的控制：污染菌数量及耐热性热分布实验与热穿透实验：探头分布情况；装载方式和所用样品信息；温度；冷点；F0值等微生物挑战实验；生物指示剂的来源、种类、规格D值与菌数量、检验结果，所用生物指示剂应对灭菌工艺构成必要的挑战。.详细技术要求及案例分析2无菌

15、消费工艺验证：培育基模拟灌装实验：实验时间、批次、培育基种类、灌装数量、灌装工艺参数、检验结果等。 培育基模拟灌装实验的设计应思索实践消费的最差条件.详细技术要求及案例分析2无菌消费工艺验证：过滤系统验证：过滤前后的滤膜完好性测试：检验方法、检验结果微生物截留实验：挑战微生物情况、过滤的详细操作、截留过滤器、检验结果；相容性研讨：对于普通的溶液型注射液，可思索提供滤器供应商的滤器相容性研讨资料；对于特殊的注射液，单独进展药液与滤器的相容性研讨。.详细技术要求及案例分析3、案例六：XXX注射液： 灭菌工艺100/30min 121/12min(1)原料药理化性质分析：稳定性、溶解性较好，处方中除

16、浸透压调理剂和pH调理剂外，未运用其他辅料(2)不同灭菌工艺的比较研讨：对灭菌前、 100/30min、 115/30min、 121/8min、 121/12min等工艺进展比较研讨，调查了性状、颜色、pH、有关物质、含量、无菌，显示各种灭菌条件下检测结果均与灭菌前相当.详细技术要求及案例分析(3)重点调查工程：对比较研讨中采用的有关物质检查方法进展了验证，对主要降解杂质知杂质进展了研讨和控制，按照杂质研讨指点原那么要求完善了单个未知杂质控制限制。4对其他消费过程控制的研讨：pH的控制、能否充氮的控制(5)灭菌工艺验证：制定了灭菌工艺验证方案，并完成了灭菌工艺验证，对灭菌前微生物污染程度、热

17、分布和热穿透等实验数据均进展了评价(6)变卦后样品的质量研讨和稳定性研讨：完善有关物质检查并修订了质量规范，与原研产品进展了质量对比研讨.详细技术要求及案例分析案例七：XXX注射液灭菌工艺变卦中有关物质检查的研讨：在灭菌工艺挑选、变卦后样质量量检验和稳定性研讨中均进展了有关物质检查采用已同意的注册规范中有关物质检查方法.详细技术要求及案例分析存在问题：该注册规范中有关物质检查工程控制不全面，仅控制总杂质未结合主成分构造特点、降解途径、相关文献等进展杂质谱分析主成分构造中含有一酯键，能够会产生水解杂质，为主要降解杂质未结合杂质谱分析进展有关物质检查方法的验证未对知杂质进展验证未进展知杂质和单个未

18、知杂质的检测和控制研讨数据不能支持变卦后灭菌工艺的可行性，不能全面反映变卦后样品的质量和稳定性情况 .详细技术要求及案例分析4、常见问题：未进展挑选研讨 如：某恳求人将已获得同意文号的十几个注射液一致改为采用121/12min的灭菌工艺挑选研讨目的不合理，方法未验证 如：有关物质检查中仅调查总杂质，未对知杂质和单个未知杂质进展调查工艺参数和过程控制描画不全面 如：未提供微生物负荷控制情况，未提供过滤系统的相关信息和过滤步骤的工艺参数未提供灭菌工艺验证资料.详细技术要求及案例分析未按照选定的灭菌工艺进展相应的验证 如：挑选确定的灭菌工艺为121/10min，提供了121/15min的灭菌工艺验证资料灭菌工艺验证不全面或者不规范 如：残存概率法终端灭菌工艺未进展微生物挑战实验，过滤除菌工艺未进展过滤系统验证未对验证数据或者验证结果进展分析 如：灭菌验证报告显示灭菌过程中温度差别较大、F0值差别较大。.详细技术要求及案例分析四质量研讨与质量规范：重点关注：结合变卦前样质量量控制情况制定