5、过滤工艺验证-顿昕

1、Filtration process review过滤工艺审核顿 昕 密理博公司市场部验证经理Bill_dunmillipore Areas reviewed in process review 涉及内容Operator training过滤操作者培训Filtration equipment assembly and use 过滤设备的管理Documentation文件建立与管理Control of filter devices 过滤器管理Process control and environmental Monitoring过滤过程控制与环境监控包括人员和物料Sterilization of

2、 filters 过滤芯及过滤安装的灭菌Water systems filtration水纯化及其中过滤系统管理Validation of filters过滤器验证Agenda提纲Risk assessment in Filtration Process 过滤工艺中的风险分析Filter application and Qualification 过滤器的运用与确认Filter Integrity testing 过滤器完好性测试Filtration process Validation 过滤工艺验证Filtration process review 过滤工艺审核药害事件与灭菌平安性灭菌工艺选

3、择的决策树 产品能否可以121湿热灭菌15分钟 产品能否可以湿热灭菌F08分钟，到达SAL106产品处方能否可以经过微生物滞留过滤器过滤四运用无菌组分配制和灌封一运用高压灭菌锅12115分钟三无菌过滤和无菌加工结合运用否是否是否是二运用湿热灭菌F08分钟不同灭菌工艺的无菌保证才干过度杀灭法Fo1210-6热稳定性好的产品以杀灭微生物作为实现无菌的手段残存概率法Fo810-6热稳定性一般产品工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位,而不是仅依赖最终灭菌去消除污染 流通蒸汽法不计算Fo0.1%热不稳定产品以无菌生产工艺（除菌过滤）为基础，加热是除菌过滤的补充手段除菌过滤法LRV70.1%不能加热的产

4、品LRV=log reduction value 过滤对数下降值,一般上游为107下游为1，则LRV=7除菌过滤的风险过滤前料液的生物负荷过滤器的选择风险与验证困难过滤工艺的操作与控制过滤系统的设计与灭菌验证Processdesign过滤设计FilterSterilisation过滤器的灭菌TesterIQ OQ检测仪的安装运转确认Bioburden Sterility 生物负荷的降低Bacteriaretention细菌截留Physical characteristic物理性质Adsorption吸附性Productspecific产品完好性测试,规范及 方法FilterintegrityT

5、est过滤器的完好性检测Compatibility兼容性Filterintegrity testoperator certification滤器操作者资历证书灭菌过程设计,规范操作程序的培训Steritest school无菌培训取样设备IQ OQ微生物方法验证airsurfacesfluids灭菌过程设计,规范操作程序的制定,灭菌验证Filterabilitystudies过滤线的设计Engineering施工,RegulatoryCompliance法规Sterility Assurance无菌保证生物负荷确实认预过滤Extractables析出物TrainingEducation培训Fi

6、lterperformance过滤器性能AgendaRisk analysis in Filtration Process 过滤工艺中的风险分析Filter application and Qualification 过滤器的运用与确认Filter Integrity testing 过滤器完好性测试Filtration process Validation 过滤工艺验证Filtration process review除菌过滤 在无菌药品消费中的运用消毒剂灭菌设备干热灭菌水预处置纯蒸汽发生器高风险操作区域混合灌装其他VHP,EO发生器紧缩空气无菌检测清洗设备蒸汽灭菌最终灭菌冻干机认识我们运用

7、的过滤器认识我们运用的过滤器认识我们运用的过滤器过滤器确认根据过滤对象根据亲水或疏水根据过滤阶段根据孔径 根据材质 选择过滤器方式选择过滤面积 0.22m123451 根据过滤对象 objective of filtration反 渗 透超 滤微 滤粒 子 过 滤常见2 根据亲水或疏水 Hydrophilic and Hydrophobic材 质纤维素资料(NC)尼龙(Nylon)亲水聚偏二氟乙烯(PVDF)聚谜砜PES)聚丙烯PP)应 用 水, 缓冲液，培育基，药液选择过滤方式2 根据亲水或疏水 Hydrophilic and Hydrophobic3 根据过滤阶段 Filtration s

8、tage培育基预过滤及除菌过滤廓清过滤除菌过滤预过滤大/小容量注射剂 LVP and SVP预过滤 : Milligard (CWSS) 最终过滤 : 最终过滤 Durapore HL (0.45 m) 或(0.22 m)预过滤除菌过滤API原料药气 体 除 菌澄 清 过 滤预 过 滤有机溶剂萃取发 酵除 热 源结 晶切向流浓缩种子培育除 菌 过 滤预 过 滤预 过 滤混 和层 析/活性碳/溶剂沉淀孔径逐渐减小的过滤系列在过滤系列开场是最大的过滤容量在过滤系列终端是最大的过滤截留率 澄 清 预 滤 除 菌根据过滤阶段 Filtration stage能够有纤维零落截留率小于95%厚度(3-30

9、毫米),通常有吸附较大的承污才干例如-玻璃纤维,线绕式,压板式压力承载范围根据过滤阶段 Filtration stage: clarification可以给出公称空径，均匀较薄(小于1毫米),较小吸附给出颗粒减少的比例(95-99.9%)例如-纤维素酯涂纤维或聚酯片多空聚合物铸造而成，可以控制孔径，均匀的多，可以预测截留情况根据过滤阶段 Filtration stage: prefiltration坚强，硬不易碎，更薄曲折的通道65%-75%开孔率大小排除颗粒截流与流速和压力无关无菌过滤器必需具有大于99.99999%截流0.22um的意义根据过滤阶段 Filtration stage: St

10、erilizing filtration除菌过滤举例：PVDF过滤膜1 单层：极低吸附2 高开孔滤：高流速3 耐受多次蒸汽灭菌4 单独包装双层膜的问题制造工艺消费环境(Class 100.000十万级环境)(Class 10.000) 最终装配,检测及包装完好性检测100%完好性检测消费技术与控制全自动无缝结合温差实验及细菌挑战Durapore ManufacturingQuality Control Release Tests 过滤器的质量保证4 根据孔径廓清过滤深层过滤膜0.1um,0.3um,0.5um,1.0um,3.0um,10um,25um,50um,100um,预过滤外表过滤膜0

11、.2um,0.2+0.5um, 0.5+1.2um,除菌过滤绝对过滤膜0.1um,0.22um,0.45um,5 根据过滤膜材质亲水膜材质：纤维素资料(NC)尼龙(Nylon)亲水聚偏二氟乙烯(PVDF)聚谜砜PES)聚丙烯PP)疏水膜材质：聚丙烯PP)疏水聚偏二氟乙烯(PVDF)聚四氟乙烯PTFE)6 根据滤器构造搜集10分钟内，特定压力下过滤数据Cumulative volume (V) 累积体积Time (t) 时间7 根据过滤面积过滤器确认根据过滤对象根据亲水或疏水根据过滤阶段根据孔径 根据材质 根据过滤器方式根据过滤面积 0.22m12345AgendaRisk analysis i

12、n Filtration Process 过滤工艺中的风险分析Filter application and Qualification 过滤器的运用与确认Filter Integrity testing 过滤器完好性测试Filtration process Validation 过滤工艺验证Filtration process review Integrity Testing Theory完好性测试实际 讲座目录为什么要对除菌滤器进展完好性测试？完好性测试的方法有哪些？为什么可以用起泡点的方法替代细菌挑战实验？什么时候进展完好性检测？起泡点测试原理是什么？分散流测试原理是什么？自动完好性测试仪

13、为什么要进展完好性测试?除菌工艺需求：滤器性能过滤线的设计与滤器灭菌完好性测试规范确实定法规要求及贸易需求出口认证FDA，COS, EDMF)SDA检查法规中认可的两类完好性测试方法分类测试名称测试实施者破坏性细菌挑战测试制造商非破坏性起泡点测试，扩散测试制造商及使用者什么可以用起泡点来替代挑战实验？破坏性和非破坏性测试两者必需建立关联应该在什么时候做完好性测试?灭菌前？灭菌后，过滤前运用前？过滤后？什么时候检测完好性？ FDA对无菌过滤工艺的指南 “Normally, integrity testing of the filter is performed prior to processi

14、ng, after the filter apparatus has already been assembled and sterilized. 正常情况下, 滤器应在过滤前，即组装好后，且灭菌后执行完好性检测. “It is important that the integrity testing be conducted after filtration to detect any filter leaks or perforations that might have occurred during the filtration.非常重要的是:在过滤后对滤器进展完好性检测,从而查看滤器

15、能否走漏和膜已破损. 什么时候检测完好性？(续)PDA Technical Report n 26 PDA技术报告26号“. It generally is regarded as a cGMP requirement that filters or filter systems routinely be integrity tested both prior to and after use.“ 普通以为过滤前后的常规性完好性检测是现行GMP的要求.EU GMP“The integrity of the sterilised filter should be verified before

16、use and should be confirmed immediately after use by an appropriate method such as bubble point, diffusive flow or pressure hold test.对于已灭菌的滤器的完好性检测应该在运用前和运用后立刻执行,例如泡点,分散流及压力坚持实验.应该在什么时候做完好性测试? 起泡点是气体从潮湿的最大膜孔快速流出的压力起泡点显示过滤构造内坚持液体的力的大小最传统的非破坏性测试起泡点测试原理压力P2空气Waterd起泡点等式起泡点可表达为: 4 . k . . cos BP = - d

17、这里k =外形校正因子 = 外表张力 = 接触角d = 孔径P1P2AirWaterd起泡点合格规范不同孔径规范不同CVVL PVDF 0.1um 23摄氏度 水 =70psi不同材质规范不同CCGL 带正电荷PVDF 0.22um 23摄氏度 水 =39psi不同润湿液体不同CVGL PVDF 0.22um 23摄氏度 水 =50psi 70/30 IPA=18.5 psi测试起泡点的方法 冲洗 加压添加压力直到延续起泡在下游出现分散流检测原理施 加 压 力P0PLALP1P2AirWaterd分散流测试方法上 游 压 力紧缩空气下游监测气流速度HydroCorr TestResistanc

18、e to water intrusion水浸入法测试02.6bar02.6barP atmP atm02.6bar02.6bar01020Time (min.)Install dry cartridge装上干的滤芯Fill upstream w/ water在上游充溢水apply pressureand hold加压并坚持Measure pressureDecay丈量压力衰减Pressure causes pleats to compact - resulting in apparent water flow压力导致折叠式滤膜进一步紧缩景象是有一定的水流完好性测试失败处置措施交换过滤柱并且退回

19、膜去分析再潮湿过滤器，运用两倍于初次潮湿压或冲洗量或浸泡时间或者运用高压差在过滤器两边再测试过滤器能否经过测试完好性测试评价能否改动否是运用前能否边缘失败是否他能否重装过滤柱用规范程序重装和冲洗过滤器记录价值和程序能否再测试是否运用后测试在运用前还是运用后能否边缘失败冲洗过滤器，运用两倍冲洗量或者浸泡时间再测试过滤器能否经过测试冲洗过滤器，运用两倍于初次潮湿压或者运用高压在过滤器两边记录价值和程序完好性测试评价能否接近规范值70/30异丙醇润湿，检测是否是否否是AgendaRisk analysis in Filtration Process 过滤工艺中的风险分析Filter applicat

20、ion and Qualification 过滤器的运用与确认Filter Integrity testing 过滤器完好性测试Filtration process Validation 过滤工艺验证Filtration process review过滤验证总结法规部门的要求过滤器验证流程为什么运用者要对过滤器进展验证？过滤器验证包括那些工程？再验证周期及条件US GMP 21 CFR Parts 210 & 211 美国GMPAppropriate written proceduresshall be established and followed. Such procedures sha

21、ll include validation of any sterilization process必需建立和跟进相应的证明性文件.,，这些文件中包括一切的除菌工艺的验证文件EU GMP Annex 1 Sterile Medicinal Products 欧盟GMP 无菌药品附录All sterilization processes should be validated一切除菌工艺必需进展验证Filter Validation is Required Worldwide by GMP世界各国法规要求进展过滤器验证Filter Validation is Required Worldwide

22、 by GMP世界各国法规要求进展过滤器验证续Australian TGA GMP 澳大利亚 TGA GMPFiltration processes used as the sterilizing step for products should be validated出于除菌目的过滤工艺应该验证Health Canada GMP 加拿大GMPDocumented evidence is available establishing validation and validity of each sterilization process每步除菌工艺必需求有验证其有效性的证明性文件Filte

23、r Validation in Regulatory and Industry Guidelines 法规及行业指南对过滤验证的要求FDA Aseptic Processing Guidelines (1987 & 2004, ) FDA无菌工艺指南Correlate filter performance with filter integrity testing Include microbiological challenges to simulate worst case production conditions 与过滤器完好性相关的性能测试应包括：模拟消费条件，在最苛刻

24、消费环境下进展微生物挑战实验。PDA Technical Report 26 (1998, )“Early, careful screening of potential filter types and configuration can result in fewer technical and regulatory problems, fewer delays, more efficient product processing, and greater sterility assurance 更早地，更细致地选用过滤器的规格和类型可减少技术和法规方面的问题，防止延误，更有

25、效的消费，更好的无菌保证Filter Validation in Regulatory and Industry Guidelines 法规及行业指南对过滤验证的要求续ISO/DIS 13408-2 Aseptic Processing (2003, iso.ch) ISO/DIS 无菌工艺Filter Pre-selection shall take into account chemical and physical characteristics of the filter, as established by the filter manufacturer.Bacterial rete

26、ntion performance of filters shall be validated in a fluid-specific manner or for fluid groups under worst case conditions in production. 选择过滤器前向消费商确认，仔细思索过滤器的物理，化学性能。细菌截留性能验证：需求在消费过程中能够遇到的最差的条件下进展，运用产品或模拟液进展验证。Other Sources of Guidance其它相关指南FDA 483 and warning letters FDA 483FOIShow regulatory tren

27、d法规开展方向Site Lack of Validation for缺陷常发生在：Filter Compatibility with product过滤器与产品间的兼容性Filter Extractables过滤器的析出物Actual Filtration Process Conditions used实践过滤操作条件Filter Integrity Testing Methods/Fluids过滤器完好性测试方法测试流体Equivalency of alternate filters过滤器的一致性过滤器验证流程Protocol方案VMP验证总体方案AccessQuestionnaire调查表

28、Report报告ValidationMaster file 验证总文件除菌过滤器验证流程定义工艺条件及流程确定操作条件,指定验证方案完好性检测方法析出物，兼容性，吸附微生物挑战实验，毒性压力，流速，温度验证指南产品运用阐明最差条件Validation Guide 验证指南过滤器验证工程Biological生物性能Microbial Retention微生物截留Customized to客户定制Flow Rate流速Throughput产量Process temperature操作温度Pressure压力System Size系统尺寸大小Physical物理性能Integrity完好性Produ

29、ct/water BP ratio产品水起泡点Diffusion ratio分散流Binding吸附 Chemical化学性能CompatibilityExtractables兼容性析出物Compatibility Testing兼容性测试化学兼容性验证ABCABC酸和碱汽油LNR乙酸 (5%)RRR甘油RRR硼酸RRR己烷LNR浓盐酸RRR双氧水(3%)RRR氢氟酸RNN异丁醇RRR浓硝酸NNN异丙酸乙酯RNR浓硫酸NNR异丙醇RRR氨水 (6N)NRR煤油LNR浓氢氧化钠NRR甲醇RRR溶剂二氯甲烷LNR丙酮NNR甲乙酮LNRA-Durapore CVGL滤柱B-硅胶O形圈C-不锈钢过滤器

30、外壳化学兼容性Filter/Product Compatibility Testing过滤器与产品兼容性测试Is the filter membrane compatible with the drug product?滤膜与产品兼容吗？Static soak in actual drug product for process time 将滤膜浸泡在料液中。浸泡时间不短于消费时间Inspect for visible changes 察看有无可见的变化Evaluate for physical change in检测物理性能的变化：Water Flow Rate水流速Membrane Wei

31、ght滤膜分量Product Bubble Point产品起泡点Extractables Evaluation析出物评价Filter Extractables Evaluation过滤器析出物评价Filter Extractables evaluation is mentioned in both PDA Technical Reports 15 and 26.在注射剂管理委员会的15及26号报告中描画了过滤器析出物评价方法。Knowledge of Extractables level is important in relation to:了解析出物程度有利于：Filter flush v

32、olume determination决议过滤器预先冲洗体积Small volume applications-where dilution of extractables is minimal决议过滤器能否用于小体积过滤无法冲淡和稀释析出物Direct filling-where extractables levels are highest in first vials filled直接灌装这时第一瓶的析出物含量最高Filter Extractables Evaluation过滤器析出物评价续2 methods to consider:思索运用两种方法：Determination of E

33、xtractables in Actual Drug 在实践药物中的析出物Use Model Solvent Stream Approach用溶剂来模拟，检测析出物析出物检测滤器析出物验证: NVR, TOC, HPLC, FTIRWater controlDrug productWater extractIntegrity testing完好性测试产品起泡点测试原理及必要性:方法:胜利规范CV5%案例:Binding Studies吸附研讨Why Binding Studies?为什么对吸附进展研讨A filter should neither add nor remove any ingr

34、edients from a fluid.一个滤器既不应该对流体添加成分，也不应减少流体中的成分。Durapore is a low-binding membrane. Druapore是低吸附膜。However, preservatives and proteins still may bind in small quantities.然而，防腐剂和蛋白仍会有少部分损失Why Binding Studies?为什么对吸附进展研讨续When the concentration of an ingredient is critical, it is important to understand

35、 how filtration my affect concentration in the final product. 当流体中的成分浓度很关键时，了解滤器对产品的吸附程度就显得非常重要了。Microbial Retention Testing 微生物截留实验What is a Sterilizing-Grade Filter? 什么是除菌级过滤器？Defined by ASTM F838-83 (1993) 给出定义A filter which, when challenged with the bacterium Brevundimonas diminuta, at a minimum

36、 concentration of 107 cfu per cm2 of filter surface area, will produce a sterile effluent. 除菌级过滤器是指符合以下规范的过滤器：用每平方厘米107CFu的缺陷性假单胞菌进展挑战这一滤器，下游液体无菌。Basic Schematic of a Filter Retention Test Direct Inoculation直接培育的细菌截留实验程序Actual drug productinoculated with B. diminuta在药品中参与缺陷性假单孢菌Sterilizing-Grade Tes

37、t Filter 除菌级过滤器(47 mm Durapore0.22 m disc)MicrobialAssay Filter集菌滤器(47 mm MEC)Plate MEC47 mm discon TSAIncubate 7 days, Inspect for Growth培育7天，察看有无菌生长Waste再验证周期及条件再验证周期及条件：1 process parameters工艺参数： A pressure 压力 B flow rate流速 C temperature温度 D others其他2 过滤器： A materials材质 B type型号 C filtration area面

38、积过滤验证总结法规部门的要求过滤器验证流程为什么运用者要对过滤器进展验证？过滤器验证包括那些工程？再验证周期及条件Processdesign过滤设计FilterSterilisation过滤器的灭菌TesterIQ OQ检测仪的安装运转确认Bioburden Sterility 生物负荷的降低Bacteriaretention细菌截留Physical characteristic物理性质Adsorption吸附性Productspecific产品完好性测试,规范及 方法FilterintegrityTest过滤器的完好性检测Compatibility兼容性Filterintegrity tes

39、toperator certification滤器操作者资历证书灭菌过程设计,规范操作程序的培训Steritest school无菌培训微生物方法验证airsurfacesfluids灭菌过程设计,规范操作程序的制定,灭菌验证Filterabilitystudies过滤线的设计Engineering施工,RegulatoryCompliance法规Sterility Assurance无菌保证生物负荷确实认预过滤Extractables析出物TrainingEducation培训Filterperformance过滤器性能AgendaRisk analysis in Filtration Pr

40、ocess 过滤工艺中的风险分析Filter application and Qualification 过滤器的运用与确认Filter Integrity testing 过滤器完好性测试Filtration process Validation 过滤工艺验证Filtration process reviewCheck list 检查清单 Operator training过滤操作者培训Have operators been trained in filter use sterilization, integrity testing ?能否对过滤器的运用者进展了过滤器灭菌，完好性监测的培训？

41、Is this training documented ?这些培训有相关记录吗？Is this training adequate for the functions required ?这些培训足够吗？Examples of observations察看到的例子：Operator training is not documented对操作者的培训没有记录Operators not formally trained in integrity test操作者不熟习完好性的检测Control of filter devices 过滤设备的管理Is filter inspected on arriv

42、al ?过滤器到货后能否经过检查？Is filter stored to prevent mix ups / contamination ?过滤器的储存能否有防止发生混淆的措施？Is filter Certificate of Quality filed ; where ?过滤器能否有质量证书？放在哪里？Are old / obsolete filters in use ?能否一些淘汰的废弃的过滤器仍在运用？Examples of observations例子Filters not inspected and therefore an incorrect filter is issued to

43、 manufacturing应为没有对过滤器进展检查呵斥过滤器被错误的发放到消费线 Very old / obsolete filters issued to manufacturing非常老旧的过滤器被发放到了消费线。Documentation setup and management文件建立与管理Do procedures conform to GMP ?制定的规程能否符合GMP的要求？Are procedures up to date and correct ? 指定的规程是最新的和正确的吗？Are procedures followed ? 这些规程能否被遵照执行？Are proced

44、ures / reports readily accessible ?这些规程或报告能否容易被拿到？Examples of observations例子Different versions of the same procedure 发现了同一文件的不同版本Procedures never updated with new filters / integrity test criteria规程中的过滤器型号和完好性测试规范没有被更新Process control and Environmental monitoring工艺控制和环境监测Are critical parameters monit

45、ored (differential pressures / temperatures / times) and controlled ? 关键的参数能否被监测？压差/温度/时间)?Is critical equipment calibrated ?关键的设备能否被计量和校验？Is integrity testing performed correctly ?完好性测试能否被正确的执行？Are critical areas monitored adequately ?关键的地点能否有足够的检测？Process control and Environmental monitoring工艺控制和环境监测续Examples of observations例子Filter specifications being exceeded过滤器的运用规范被超越Incorrect / inadequate integrity test methods 完好性测试方法不正确和不充分Lack of traceability for results 缺乏对结果的跟踪Sterilization of filters 过