2022子痫前期亚型：发病机制、体征和临床管理（全文）

1、2022子痫前期亚型：发病机制、体征和临床管理（全文）子痫前期不是一种同质性疾病；亚型的血容量存在根本不同。在经典子痫前期中，血栓性微血管病和血管收缩是造成器官损伤和 高血压的原因；血容量低。在晚发型子痫前期中，水潴留的极度增加可以解释所有病理事件；肥 胖是其高危因素。不同类型的子痫前期需要不同的管理策略。在正常妊娠期间，血容量增加近2L。然而血容量增加不足和过 度增加两种极端情况，均会导致病理状况。子痫前期定义为妊娠期 高血压伴器官损害，如妊娠后半段出现蛋白尿。但子痫前期存在明 显的异质性。从临床上讲，可以分为两种主要类型，主要区别在于 血管舒缩状态以及血容量。经典”的子痫前期，可分为两期，

2、第一阶段为潜伏期，胎盘发 育障碍，胎盘灌注不良导致母体发病，即第二阶段，该阶段特点为 内皮损伤导致高血压和由于血管收缩及血栓性微血管病引起的器 官损伤。在这种低血容量状态下，血小板计数减少、溶血、肾脏和 肝脏受累是其特征性表现；蛋白尿明显增加。在终末期，由于毛细 血管通透性增加，器官损伤加重，出现肉眼可见水肿。经典子痫 前期是一种严重且进展迅速的疾病，伴有胎盘功能不全，导致胎儿识别新的潜在生物标志物可能会改善PE预测。有前景的生物标志物还包括胎盘mRNA、胎盘和内皮microRNA以及无细胞RNA 0评估母体血浆蛋白组学的变化代表 了另一种被认为有利于预测早发型PE并有助于区分PE表型的新 方

3、法。对PE高危患者，建议服用阿司匹林以预防或至少降低疾病的严 重程度，这已被广泛认可。阿司匹林通过不可逆地抑制血小板环氧 合酶来改变血小板抑制因子PGI 2与促血小板聚集和血管收缩因 子TXA 2之间的平衡，从而抑制血小板聚集。因此，血小板中的 TXA2合成下降。一项荟萃分析共纳入19,000名患者，结果显示， 服用阿司匹林可降低未足月PE风险(RR : 0.62 ; 95% CI , 0.45-0.87 ) o未足月PE的减少限于在17周前开始服用阿司匹林 且阿司匹林剂量超过100 mg/d的亚组。而对足月PE的预防效果 不佳。在预测高血容量型、母体PE时，需要在孕中期早期评估几个临 床和实

4、验室标志物(收缩压、血尿素氮、肌肝、钙和钾水平、血小 板和白细胞计数以及尿蛋白丢失)。根据预防，限盐饮食可能会降低MBG作用,支持降压治疗。 在钙摄入量低的情况下，补充钙可以降低PE的发生率和严重并发 症，但不能降低复发性PEO值得注意的是，钙补充的效果在不同 PE亚型中可能不同。在肥胖水肿孕妇中使用温和利尿剂，如植物 疗法是一个值得商榷的问题。PE管理对PE中的母体心输出量进行有效检查似乎是改进管理的关键 方法，可以对低血容量或高血容量类型进行分型，这显然需要不同 的管理。在没有机会进行血流动力学检查情况下，临床体征可能有助于 区分PE亚组。根据PE主要症状出现时的孕周来准确区分各种PE 亚

5、组可能会不准确。由于产前检查通常间隔3-4周，PE诊断可能 会被认为是晚发型，然而，高血压和蛋白尿可能在几周前就已经出 现。相反，在没有先天性胎儿异常情况下，胎儿生长受限提示可能 是经典的低血容量型PE。另一方面，如果孕前BMI指数高和孕 期获重增加伴有全身水肿、胎儿估重正常或较高提示为高血容量 型。“经典、低血容量型PE的管理由于，经典“PE第一阶段的确切发病机制和发展仍不清楚，因此 管理通常仅限于密切观察，包括血压、实验室指标和胎儿健康、促 胎肺成熟和引产预防最严重并发症出现。抗高血压治疗仍然是一个有争议的话题。极高、不受控制的高 血压和与PE相关的严重并发症，包括子痫、肺水肿或胎盘早剥，

6、 均与高血压有关，需要紧急（静脉内或舌下）降压治疗。在即将发 生子痫情况下，静脉注射MgS0 4药物，也能有效降低血压水平。 但是，血压大范围突然下降可能对胎儿有害。从另一个角度来看，血管阻力主要源于毛细血管阻塞、血压升 高，而短暂降压可以抵消血管阻力的增加。血流动力学参数之间的 基本关系以Poiseuille-Hagen方程表示。其简化形式：器官的灌 注二压力差（进出）/血管阻力。更简单地说：灌注二压力/阻力。 此外，由于降压药通过胎盘，胎儿血压也随之下降，进一步恶化胎 儿状况。血压降低后母胎心动过速，与降压药的潜在副作用相比， 可能是一种补偿信号。根据众多病例数的元回归分析，平均动脉压 降

7、低10 mm Hg会导致胎儿出生体重平均下降176 g0一旦血压持续保持在收缩压160 mm Hg或舒张压110 mm Hg 以上，则需谨慎降压。在低血容量型PE中，高血压是由于血管收 缩导致，血管扩张剂（如硝苯地平）是最佳选择，然而，甲基多巴 和拉贝洛尔在未选择病例中表现出相似效果。此外，羟苯磺酸钙 （CAD）通过促进NO合成、改善红细胞变形能力、减少血小板聚 集，降低血管通透性来改善微循环。在一项双盲研究中，CAD对 微循环因素有积极影响，并显著降低妊娠期高血压患者的血压。 CAD和其他药物，如普伐他汀、二甲双服和埃索美拉嗖，主要通 过减少sFLT-1的产生，可能对胎盘PE结局产生有利影响

8、，但临 床应用仍需进一步研究。为促进胎肺成熟，建议在妊娠第34周前给予激素。一般来说，在妊娠第34周后，引产效果更好，然而，需要对每 个严重子痫前期病例进行个体评估，包括胎儿情况。母体、高血容量型PE的管理在高容量型PE中，疾病开始时器官灌注非常好，表现为胎盘灌 注增加和胎儿体重正常/高。妊娠期高血压疾病给孕产妇带来很多并发症。因此，对易感人 群进行有效管理可以对新出现PE产生有利影响。血管系统松弛，血管扩张剂降压药无法改善心血管功能。相反, 如果血压下降明显，对心输出量有负面影响的药物如a-和B受体阻 滞剂（拉贝洛尔）或中枢作用的a-甲基多巴可能是更好的选择。利尿剂（嘎嗪类利尿剂或伴利尿剂）

9、是常用药物，通过减少心 输出量来降低高血压。睡嗪类药物通过抑制肾单位的N/CI协同转 运蛋白来促进利尿。嚷嗪类药物会降低Na重吸收，从而增加尿排 泄，进而减少细胞外液和血浆容量。睡嗪类利尿剂可能的副作用包 括低钠血症、低镁血症、恶心、头晕和头痛。长期用药可能与高尿 酸血症和痛风有关。味塞米是一种科利尿剂，其作用是减少钠重吸收。通过与氯化 物转运通道结合，抑制Henle环Na-K-CI共转运蛋白。尿液中的 Na、Cl和K水平升高。味塞米可造成低钾血症，而长期给药可导 致其他电解质失衡，罕见情况也会出现高血糖、高尿酸血症、B1 缺乏和短暂性听力损失。在妊娠期间，利尿剂也可以增加胎儿排尿，表现为羊水

10、过多。考虑到血容量减少的PE ,利尿剂进一步减少心输出量可能是有 害的。因此，妊娠期高血压或PE指南中，不区分低血容量或高血 容量，不推荐使用利尿剂。因此，妊娠期间利尿剂的使用主要限于 PE预防或产后。Collins等早在1985年报道了 9项研究 涉及近7,000名女性， 关于在妊娠期间连续服用睡嗪类利尿剂以预防PE0该评价未能就 利尿剂对PE预防的有益作用得出可靠证据，因为研究结果显示出 惊人的多样化结果。在另一项研究中，21名显示高心输出量（被 认为是高血压前期状况）的孕妇在第13周至第32周之间开始每 天服用20mg速尿。由于每搏输出量和心输出量显著降低，高动 力循环得到改善，但在三周

11、后的对照中血压并未降低。在一项随机 安慰剂对照研究中，子痫前期患者在产后降压同时另外给予20mg 速尿，五天用药促进了患者康复，降低了血压。Ascarelly等对264 名严重、轻度或并发PE患者，在产后随机给予40 mg吠塞米或安 慰剂共5天。与其他两组相比，严重子痫前期患者住院期间和出院 后血压下降较为明显并需要更少的降压药物。值得注意的是，在这两项研究中都没有发生与利尿剂相关的不 良反应。同样，Sibai等研究发现，使用利尿剂治疗的患者血浆容 量减少与不良妊娠结局无关。考虑到高血压、妊娠期体重增加、水肿程度显著，甚至蛋白尿， 所有这些都可以用高容量PE造成的水潴留来解释，使用利尿剂似 乎

12、是完全合理的。2017年发表了第一份关于在子痫前期妊娠中使用利尿剂的报 告。在14名高心输出量PE患者中，每天服用40 mg吠塞米导致 心输出量以及收缩压和舒张压同时降低。这项简单研究的结果需要 确认，但表明味塞米在特定PE病例中的潜在益处，并强调了在高 血容量PE亚型中水潴留的病因学作用。止匕外，非药物方法可以提高妊娠期降压管理的有效性。根据终止妊娠孕周（ 34-37周），对于高容量型PE ,与期待治 疗相比，计划分娩可改善母体状况，但新生儿结局较差。目前，这种新型PE分型涉及的临床相关性有以下几点：考虑到 心输出量或临床特征，需要将PE病例分为胎盘型或母体型。在胎 盘型情况下，血管扩张剂是

13、更可取的药物。在母体型PE中，分娩 后利尿剂治疗需要考虑。在全身性多脂水肿患者中，无论有无高血 压，建议使用利尿剂。另一方面，也建议更新有关PE管理指南。生长受限和羊水过少。这种情况的结果往往导致胎儿缺氧、子痫或 胎盘早剥。管理仅限于努力延长孕周以改善新生儿肺功能，谨慎降 压，并在适当时候分娩。另一种亚型表现为血管松弛和高心输出量，其中肥胖是其重要 危险因素，因其容易导致水潴留、高血压和内皮功能减弱。最初， 水潴留增加导致下肢水肿，通常会发展为全身性水肿和高血压。在 一些情况下，蛋白尿很可能是由于组织水肿导致。这种情况已经完 全符合子痫前期标准。实验室检查（包括蛋白尿）改变为轻中度， 血小板计

14、数保持在正常范围内。由于胎盘血供增加，胎儿体重正常 或经常超过平均水平。进一步的水潴留很可能会导致静脉充血、器 官血液瘀滞，继发腹水、子痫、或胎盘早剥。在治疗这种高血容量 相关的子痫前期时，利尿剂吠塞米治疗似乎提供了希望。为满足胎儿需求，妊娠晚期血容量增加近2L,主要是因人类妊 娠期间血浆容量增加（妊娠期血液稀释）。阻力动脉松弛伴水潴 留的平行增加确保了整个孕期血压的相对稳定状态。胎盘雌激素、松弛素和孕酮刺激内皮一氧化氮（NO）和前列环 素（PGL）的产生，然而，其他平滑肌松弛因子，如内皮衍生的超 极化因子（EDHF）,和可能的其他气体递质（一氧化碳和硫化二氢） 也有助于血管容量增加。钠水潴留

15、的增加主要受胎盘肾素的调节。此外，在妊娠早期， 相对低血容量会刺激垂体抗利尿激素（加压素）的释放。妊娠期 心血管适应的一个重要部分是心脏容量增加，使每搏输出量从70ml平均增加到90ml。妊娠期间脉率也会增加。这一复杂机制导致 静息心输出量从非孕期的5L/min升高至晚孕期的6.4-6.8L/mino中心血流动力学检查证实妊娠期血容量增加不足和超出既定血 容量的水潴留均可导致妊娠期间潜在的严重后果。子痫前期（PE）被定义为妊娠后半段出现高血压（血压2 140/90 mm Hg，间隔4小时）伴任何器官损伤，包括蛋白尿（每日尿蛋 白丢失 0.3 g ）、肝功能损害（转氨酶升高）、血小板减少（血 小

16、板计数 150000/ml ）.神经系统症状（视觉障碍）和/或胎 儿生长受限。这种妊娠并发症影响全球约3-8%的妊娠。PE的临床高危因素包括：自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮 和抗磷脂综合征）、慢性高血压、肾病、1型和2型糖尿病、PE 病史、多胎妊娠。中度危险因素包括：母体年龄235岁、黑人种族、 社会经济地位低、不良妊娠结局或胎儿生长受限史、妊娠间隔超过 10年、初产、体重指数（BMI） 30 kg/m2o然而，在最近的一 项调查中，肥胖被认为是PE最重要的预测因素，突出了该领域的 明显变化。低血容量、经典或胎盘PE胎儿生长受限是PE的一个标志。生长因子对于胎盘的正常发育 至关重要。高水平的

17、抗血管生成因子，如可溶性fms样酪氨酸激 酶1 （sFlt-1）和可溶性内皮因子,会在胎盘PE的第一阶段降低胎 盘生长因子(PIGF)和转化生长因子0功能。抗血管生成因子的重要 病因学作用可通过检测PIGF/sFlt-1比值，特别是结合丝氨酸蛋白 酶corin在疑似PE情况下作为一种很好的诊断工具。考虑到这些 胎盘异常，正常宽大而低压的胎盘供应血管系统发育不足。胎盘血 供不足以维持正常胎儿发育。因此，胎儿体重不会达到正常范围， 并且可能会出现明显的胎儿缺氧。来自灌注不良胎盘的一些因子，主要是抗血管生成因子，以及 其他几种类型的细胞因子、胎儿和胎盘细胞碎片，都进入母体血流 导致广泛的内皮细胞损伤

18、，产生两个重要结果。一是血小板活化和 对血管壁粘附。这种现象会导致微循环水平的严重后果。毛细血管 和红细胞直径之间的差异(分别为5-10 pm和7-8 pm)会减慢 可变形红细胞的速度，进而影响0 2-CO 2气体交换。内皮细胞肿 胀和血小板粘附可严重缩小毛细血管直径。即使是正常的红细胞也 不能通过直径小于2.9 pm的毛细血管。血流缓慢进一步加剧红细 胞聚集。此外，红细胞变形能力在PE中出现下降，这可能是由于 血浆与红细胞相互作用导致的改变。这些复杂改变导致这种PE亚 型发生血栓性微血管病(TMA)。毛细血管闭塞明显提高全身血管阻力并减少组织血液供应。一 些聚集红细胞破裂，乳酸脱氢酶水平升高

19、，并且可以在外周血涂片 中检出碎片细胞。在最后阶段，缺氧的毛细血管变得更加透明，大 部分血管内容物进入血管外，终末器官衰竭，如无尿或子痫是组织 供血坍塌的终末特征(图1 )。图1低血容量型子痫前期发展的主要事件与内皮损伤有关的另一个后果是血管收缩，导致高血压。受损 内皮细胞不能产生血管舒张因子（NO、EDHF、PGI2）,但会释 放持久、有效的血管收缩因子endothelin-1 （ET-久止匕外，活化 的血小板释放血栓素a2（txa2）,后者为另一种血管收缩因子。由 于脉管系统收缩导致血容量在这种类型PE中相当低，这已经通过 经典的血流动力学检查所证实。免疫学研究强调了母体免疫系统和半同种异

20、体移植胚胎在这种 经典、低血容量或胎盘PE中失衡的病因学作用。尽管关于PE的临床方面存在这种合乎逻辑且可理解的机制，但 研究人员一直在报道具有挑战性的发现。早在1990年，Easterling 等发现一些子痫前期患者存在高血容量。十年后，xiong等以及斯 堪的纳维亚学者报道了部分PE患者的胎儿出生体重较高，并不存 在胎盘功能不全情况。此外，还发现子痫前期患者脑灌注存在相反 变化，如灌注增加和减少。这些以及其他越来越多有争议的临床 和实验室发现对PE病理生理变化表现一致性提出了挑战。早在1996年,Ness和Roberts就讨论了 PE的异质起源。2003 年，在检查临床特征和中心血流动力学时

21、，子痫前期患者中出现两 个明显可区分的低血容量和高血容量组。与此同时，van Dadelszen等建议将PE患者区分为早发或晚发两类，因为当出现 主要临床症状时，子痫前期明显取决于胎龄（ 34周或234周）0越来越多证据表明，一些临床表现可以说明高血压和器官损害， 例如蛋白尿，同时也可以通过另一种方式在妊娠期间发展，其主要 特征是高血容量。高血容量、母体或足月PE与经典类型相比，这种PE亚型更常见。该PE亚型重要血流 动力学特征，即高血容量，心输出量高于正常范围，在未发病前既 已出现。该子痫前期亚型表现为血容量增加伴随胎盘灌注增加和胎儿出 生体重增加。值得注意的是，已有研究证实在正常妊娠以及子

22、痫前 期中母体心输出量与胎儿出生体重之间呈正相关。根据数十年的临床观察，这种PE的首发症状是下肢水肿，经常演变成全身性水肿。在一些情况下，几天或几周后，血压开始升高。在高容量型水肿情况下，高血压是由血容量导致；具体而言，高血 压的原因主要由于水潴留病理性增加。肥胖(BMI 30 kg/m)与水潴留增加有关，非孕期女性肥 胖被认为是高血压前兆。此外，一些数据支持肥胖在妊娠期高血压 疾病发展中起关键作用。妊娠期间体重增加会显著增加高血压的发 生频率，并与水肿发展呈正相关。肥胖与纤维蛋白原前体和纤溶酶 原激活物抑制剂1升高有关，并通过增加血液粘度使得血压升高。 血管紧张素原是水分保持所必需的，由脂肪

23、细胞产生。此外，胰岛 素抵抗(肥胖的一个显著特征)将进一步增强肾脏钠水潴留。图2 所示与肥胖相关且特征上易患高血容量PE的若干变化。心房利钠肽下降 陵岛索升高 Na重吸收升高瘦素升高 脂联素下降 质化应激增强内皮功能失调 微量蛋白尿图2肥胖诱发高血容量子痫前期相关改变高血压患者血浆钠水平的轻微增加已得到充分证明。Na/K-ATP 酶(Na+泵)抑制剂，包括洋地黄样强心类固醇海蟾蛛毒素(MBG), 已被公认为是钠负荷引起血压升高的经典药物之一。同样由胎盘产 生的强效内源性类固醇MBG也被证实参与了 PE的发病。容量超负荷本身会在血液透析期间使得非孕期个体的内皮功能 恶化。与正常妊娠相比，不对称二甲基精氨酸（ADMA , 一种NO 合酶的内源性抑制剂）水平不仅在早