异基因造血干细胞移植在NHL治疗中的地位共64张课件

1、NHL在常见肿瘤中分别占第9(男性),第10(女性)发达国家：12-15/10万中国：1.6-2.1/10万男性高于女性每年发病率平均增加4,增长最迅速的恶性肿瘤之一非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkins Lymphoma)流行病学滤泡性 (22%)弥漫大B细胞 (31%)Armitage JO and Weisenberger DD. J Clin Oncol. 2019;16:27802795.套细胞 (6%)外周T细胞 (6%)2% 其他亚型(9%)成人常见的NHL类型复合淋巴瘤 (13%)小淋巴细胞 (6%)边缘区B细胞MALT型 (5%)边缘区B细胞结节型 (1%)淋巴浆细胞 (1

2、%)国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究分型分期分组NHL是一组异质性造血系统恶性肿瘤，具有不同组织学特征、免疫表型、分子及细胞遗传学异常和临床过程，对化疗反应也不同。分型-霍奇金与非霍奇金淋巴瘤侵袭性（高度恶性）：包括滤泡性淋巴瘤（度）、弥 漫大B、原发纵隔大B、Burkitt 样淋巴瘤、套细胞及外周T淋巴瘤分组： 据年龄、临床分期、结外浸润、生存状态、LDH水平 低危、中危、高中危、高危组淋巴瘤疗效评价的几点要素CR率提高?分子学缓解率提高?生存质量?总体长期生存率是否有提高？治疗的时机、疗程或治疗时间?放疗、化疗、手术、生物治疗（免疫治疗、分子靶向）、造血干细胞移植HSC供体自体移

3、植异体移植 同基因移植HLA相合同胞HLA相合非血缘关系供体HLA不完全相合亲属HSC部位骨髓移植外周血移植脐血移植造血干细胞移植预处理:清髓性移植非清髓移植INDICATIONS FOR BLOOD AND MARROW TRANSPLANTATION IN NORTH AMERICA2019TRANSPLANTS4,50005001,0001,5002,000Allogeneic (Total N = 7,200)Autologous (Total N = 10,500)2,5003,0004,0003,500BreastCancerNHLMultipleMyelomaAMLALLCMLM

4、DS / OtherLeukemiaCLLOtherCancerNeuroblastomaHodgkinDiseaseNon-MalignantDisease7Auto: MM+NHLAllo: AML+ALL+CML+MDS自体移植地位目前认为，大剂量化疗后应用自体干细胞移植仍然是巩固化疗疗效的最佳方法，可以改善PFS及OS对于化疗敏感的复发患者，应用大剂量放化疗加自体造血干细胞移植（ASCT）已经成为标准治疗方法 2019年，美国有超过4000例NHL患者接受移植治疗，80是自体移植自体移植适应证绝对适应证: 复发的对化疗/放疗敏感的中高度恶性的NHL相对适应证:中高度恶性淋巴瘤高危型-首

5、次CR复发耐药低危型-复发或复发耐药进展期，敏感或耐药，转化型首次CR-年轻患者 自体移植禁忌证相对禁忌证 :进展型巨块型高度恶性NHL一般状况差（poor performance status）活动性严重感染严重心肺肾肝功能异常对头颅放疗无反应的CNS浸润异基因移植地位2019年IBMTR/ABMTR的统计数据显示: ASCT与allo-SCT用于治疗NHL例数比为3.31, 对HD, 这个比值更高。原因：常规治疗手段方法的增多；大剂量化疗后行自体干细胞移植取得了较好疗效；早期临床试验中，异基因移植伴有较高的 移植相关死亡率（TRM），高达20-50%，无进展生存（PFS）与总生存率（OS）

6、不高目前，尚无足够资料准确评价其疗效和地位。 原因主要有: （1）各移植组报告病例数都不多，难以统计分析, 但近年来病例数有增多的趋势； （2）NHL的病理学分型多样化，使研究入组较为困 难； （3）造血干细胞来源、骨髓受侵与否疾病状态、对 化疗的敏感性等的多样化。 异基因移植地位异基因移植优势及适应症移植物无残留肿瘤细胞污染之虞、移植物抗淋巴瘤（GVL）作用等优势 适应症：作为二线或三线治疗方法，主要用于伴有骨髓浸润的患者初治耐药的IPI中/高度危险性的NHL早期复发的患者（12月）自体移植后复发者随着移植技术的进展, 移植相关死亡率（TRM）已有所下降, allo-SCT的OS有所提高。在

7、恶性淋巴瘤, 尤其是某些类型NHL的总体治疗策略中, allo-SCT得到越来越多的关注自体移植和异基因移植的优缺点自体移植优点不受供体来源限制无GVHD，移植相关并发症少年龄范围较宽缺点复发率较高异基因移植优点移植物抗肿瘤作用，复发率较低缺点供体来源受限制GVHD等移植相关并发症较多年龄范围较窄惰性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤FL（占80%左右）边缘区淋巴瘤MZL(粘膜相关淋巴瘤MALT)LPLCLL/SLLFL NCCN推荐一线治疗：不同化疗方案联合美罗华二线治疗：包括自体或异基因移植1993-2019荷兰140名FL化疗与自体移植比较实验 设计Schouten HC, Qian W, Kvaloy

8、 S, et al. High dose therapy improves progression free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkins lymphoma (NHL): results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol. In press.1993-2019荷兰140名FL化疗与自体移植比较Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High dose therapy improves progressi

9、on free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkins lymphoma (NHL): results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol. In press.结论：大剂量化疗加自体干细胞移植可以显著提高OS 及PFS，净化的效果不显著1990-2019年904名FL自体与异基因移植的比较（IBMTR）176(19%)异基因移植,131(14%)净化后的自体,597(67%)未净化自体. van Besien K, Loberiza FR Jr,et

10、 al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2019;102:3521-9.相合的异基因 净化后自体 未净化自体1990-2019年904名FL自体与异基因移植的比较（IBMTR）结论：自体与异基因总体疗效差别并不是很大 近些年，异基因移植水平有了很大提高van Besien K, Loberiza FR Jr,et al. Comparison of autologous and allogeneic he

11、matopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2019;102:3521-9.近些年，移植技术逐渐进步1993-2000年加拿大24名复发/难治FL大剂量放/化疗后allo-SCT结果Forrest DL, Thompson K,. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantationfor progressive follicular lymphoma. Bone Marrow Transplant 2019;29:973-8.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴

12、细胞淋巴瘤（CLL/SLL）一种低度恶性肿瘤，平均诊断年龄72岁NCCN推荐的一线治疗包括FC,CHOP美罗华，阿伦单抗等20%患者对一线治疗耐药，平均生存期12m加用阿伦单抗可以延长生存期至16m即使治疗有效患者在中位21m出现复发其他核苷类似物等新药联合Flu或加用美罗华，并没有显示比阿伦单抗更好疗效自体移植NRM低于10%，但复发率在41-58%清髓性异基因移植因为GVL效应，复发率较低13-25%，NRM高达35-60%，但3年PFS可达41-56%1988-2019年美国23例B-CLL allo-SCT结果14人为难治耐药，只有2人处于CR状态预处理：TBI+CTXvp-16 VP

13、-16组死亡率较高 allo-SCT具有诱导进展或难治B-CLL达CR潜力Pavletic Z S, Arrowsmith E R, Bierman P J, et al. Outcome of allogeneic stem cell transplantation for B cell chronic lymphocytic leukemiaJ. Bone MarrowTransplant, 2000, 25(7):7179 722.5yPFS65%5yOS62%5yRR5%1988-2019年28名复发难治低度恶性NHL自体与异体移植比较18名对化疗敏感的行自体移植，10名难治的行异基因

14、移植，预处理，CTX+TBI结论：复发难治的低度恶性年轻的淋巴瘤患者，异基因移植效果比自体好Verdonck L, Dekker A, Lokhorst H,Petersen E, Nieuwenhuis H.Allogeneic versus autologous bone marrow transplantation for refractory and recurrent low-grade non-Hodgkins lymphoma. Blood 2019;90:4201-5.112例难治/复发惰性NHL自体与异基因比较（M.D Anderson，1991-2019年）自体68名；异体

15、44名5年内，虽然复发率低，但高TRM使异基因OS低于自体但观察到5年之后，OS曲线较前颠倒异基因移植技术不断提高，非清髓移植的开展减低了TRM自体移植继发MDS/AML的远期并发症亦促使其长期生存率的下降Hosing C, Saliba R M, McLaughlin P, et al. Long3 term results favor allogeneic over autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with refractory or recurrent indolent non 4 Hodgki

16、ns lymphomaJ. Ann Oncol, 2019, 14(5):7375 744.惰性淋巴瘤移植后的GVL效应异基因移植相较自体移植复发率明显降低，GVL效应存在多项临床试验移植后DLI结果，均显示强大的GVL效应Tournilhac O2019年8/13CRMorris E2019年4/7DLI后CRRussell NH2019年3/4CR惰性NHL小结auto- 、allo- 移植：5yDFS 均约为 50%Auto- 晚期失败原因 ：复发（主要）、继发性血液肿瘤 Allo- 复发率低，约为20% ，多发生于移植后一年内 早期TRM高，为主要致死原因GVL： 有证据，但尚不能下结

17、论对有HLA相合亲属供体的患者：需要医生和患者讨论决定是否应用异基因移植侵袭性淋巴瘤包括FL（期）,DLBL, Burkitt,原发纵隔大B,套细胞性及各类外周T细胞性淋巴瘤NCCN推荐的一线方案包括6-8疗程R-CHOP及CHOP类似方案，auto-SCT巩固治疗对大多数IPI 0-1期的DLBL化疗可以获得较好长期生存一线治疗后耐药复发的患者预后很差，特别是早期复发患者（处治后12m）对多药耐药、自体移植失败，均可考虑异基因移植allo-SCT020406080100Probability, %Chemo-sensitive, 2019-99 (N=1,711)02613Years45Pr

18、obability of Survival after Autotransplants for Diffuse Large B-Cell Lymphoma, 2019-2019- by Disease Status and Transplant Year -P 0.001Chemo-sensitive, 2000-04 (N=3,122)Chemo-resistant, 2019-99 (N=283)Chemo-resistant, 2000-04 (N=258)侵袭性NHL化疗与自体移植比较109例复发中高度恶性NHL经DHAP达CR， 一组54例继续DHAP化疗 一组55例auto-SCT

19、 最后两组均受累淋巴结放疗结论：对于复发难治侵袭性NHL，ABMT明显优于常规化疗 60岁以下复发NHL，对化疗敏感，应选择移植（P均0.05）5yDFS5yOS8yDFS8yOSRR3yRR毒副作用化疗组123211278911相似自体移植组46533647567pillip T, Gomez F, Guglielm i C, et al. Long2term outcome of relap sed non-Hodgkins L ymphoma (NHL ) patients included in the PARMA trial: Incidence of late relap ses,

20、 long2term toxicity and impact of ther International P rogno stice Index ( IP I) atrelap seJ . P roc Am Soc Clin Onco l, 2019, 17: 16a.1982-2019NHL自体与异基因移植比较（EBMT）异基因：1185名 其中：低恶231，中恶147，高恶255， Burkitt71，淋巴母314，HD167自体：14687名AJ Peniket An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transpla

21、ntsfor lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapserate but a higher procedure-related mortality rate than autologous Transplantation. Bone Marrow Transplantation (2019) 31, 66767851%42%1982-2019NHL自体与异基因移植比较（EBMT）AJ Peniket An EBMT registry matched study of allogeneic ste

22、m cell transplantsfor lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapserate but a higher procedure-related mortality rate than autologous Transplantation. Bone Marrow Transplantation (2019) 31, 66767838%41%37%25%1982-2019NHL自体与异基因移植比较（EBMT）结论：异基因移植折高TRM抵消了低复发率异基因移植折确切作用有待于进一步研究

23、AJ Peniket An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous Transplantation. Bone Marrow Transplantation (2019) 31, 667678TRMTRMallo-HSCT治疗

24、侵袭性淋巴瘤Norbert Schmitz, Peter Dreger.Allogeneic transplantation in lymphoma: current status。Haematologica 2019; 92:1533-1548.020406080100Probability, %Chemo-sensitive, Myeloablative (N=214)02613Years45Probability of Survival after HLA-identical Sibling Transplants for Diffuse Large Cell Lymphoma,2019

25、-2019- by Disease Status and Conditioning Regimen -P = 0.011Chemo-sensitive, RIC (N=56)Chemo-resistant, Myeloablative (N=75)Chemo-resistant, RIC (N=26)RIC =Reduced Intensity Conditioning020406080100Probability, %Auto (N=1,202)02613Years45Probability of Survival after Transplants for Mantle Cell Lymp

26、homa, 2019-2019- by Donor Type and Conditioning Regimen -P 0.001HLA-id sib, RIC (N=111)unrelated, RIC (N=60)HLA-id sib, Myeloablative (N=205)Unrelated, Myeloablative (N=46)1990-2019年日本233名NHL Allo-SCT结果154名(66%)HLA相合，无关供者60名(26%).90人(39%)CR.193人(83%)预处理含TBIKim SW, Tanimoto TE, Hirabayashi N, Goto S,

27、 et al. Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma: a nationwide survey in Japan. Blood 2019;108:382-9. 36:205-13.42%39%21%1990-2019年日本233名NHL Allo-SCT结果154名(66%)HLA相合，无关供者60名(26%).90人(39%)CR.193人(83%)预处理含TBI结论：allo-SCT在部分NHL是治愈的手段，但预处理毒性及TRM很高对化疗耐药及预先已

28、行自体移植是TRM高危因素Kim SW, Tanimoto TE, Hirabayashi N, Goto S, et al. Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma: a nationwide survey in Japan. Blood 2019;108:382-9. 36:205-13.淋巴母细胞淋巴瘤LBL较少见，仅占NHL2，80是T细胞高侵袭性，多男性、年轻患者，常侵犯骨髓/中枢表现与T-ALL类似NCCN推荐的一线治疗多为大剂量化疗方案。如H

29、yper-CVAD，MTX+Ara-C等常规化疗CR率：75-90但复发率很高，复发患者疗效差，长期生存率很低1989-2019年LBL自体与异基因比较IBMTR/ABMTR204名淋巴母细胞淋巴瘤，其中76名异基因移植，128名自体Levine J E, Harris R E, Loberiza F R Jr, et al. A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphomaJ. Blood, 2019, 101(7):24768 2482.3488.

30、1989-2019年LBL自体与异基因比较IBMTR/ABMTR自体异体自体疗效差不多，高TRM与低RR相互抵消但自体移植复发率尚未达到稳定平台，所以远期复发仍是问题需保留GVL，又减轻TRM，RIC可能是很好选择Levine J E, Harris R E, Loberiza F R Jr, et al. A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphomaJ. Blood, 2019, 101(7):24768 2482.3488.减低剂量移植NST近

31、十年来，减低剂量移植在NHL有逐渐增加趋势减低TRM，保留GVL,改善PFS及OSSchmitz N, Dreger P, Glass B, Allogeneic transplantation in lymphoma: current status.Haematologica. 2019 Nov;92(11):1533-48. Review.NST治疗NHL可行性及优势中高度恶性淋巴瘤复发率20-40NHL患者大多超过50岁，传统清髓性移植毒性作用较大，GVHD发生率较高，TRM高相对低毒性的NST：优势：患者年龄可55岁，或同时合并有心、肝、肾功能异常； 移植后骨髓抑制期短，造血功能恢复快

32、可减少或不必成份输血； GVHD的发生程度较轻，且对治疗的反应较好； 对儿童的生长发育影响相对较小； DLI能更有效的清除肿瘤细胞； NST适应证NST可用于治疗各种淋巴瘤的患者，尤其是惰性淋巴瘤，对年龄50岁，移植前合并有某些器官功能障碍而不宜行大剂量放化疗的患者为更好的选择不同类型淋巴瘤对NST敏感性有差异 低度恶性及套细胞淋巴瘤 高度敏感 中度恶性和HL 中度敏感 高度恶性淋巴瘤 敏感性相对较低 （肿瘤增殖速度超过免疫治疗反应发生）NST预处理方案及GVHD预防一般由Flu、ATG为主，加CTX、Ara-c、Mel、IDA、Bu等组成GVHD预防一般CsA或FK506联用短程MTXNST

33、治疗FL显示较低的TRM及可喜的OS2019-2019日本112名NHL的NST结果平均年龄49岁，36人（32%）为自体移植后复发惰性45人，侵袭性58人，高度侵袭9人EKusumi1, MKami2, Reduced-intensity hematopoietic stem-cell transplantation for malignant lymphoma: a retrospective survey of 112 adult patients in Japan.Bone Marrow Transplantation (2019) 36, 205213. progressionpro

34、gression-free mortality3-year overall survival rate 18%25%59%无关供体与亲缘供体是否有差别？2019-2019 64名难治或进展的CLL患者（平均56岁）NAST：2GyTBIFlu 亲缘供体40人 无关供体24人 TRM差不多，无关供体因为较低的复发率，OS及PFS较高 减低剂量移植可以延长进展型CLL的平均生存时间56%75%44%75%22%22%34%5%Sorror ML, Maris MB, Hegenbart U, et al. Hematopoietic cell transplantation after nonmy

35、eloablative conditioning for advanced chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol2019;23:3819-29.2019-2019欧洲77名进展型CLL的NST结果平均54岁，81%HLA相合，预处理：TBI，Flu，MEL等结论：对于进展型CLL，RIC可以降低TRM，而保留GVL效应18%31%31%56%56%72%P Dreger1, R Brand2, Treatment-related mortality and graft-versus-leukemia activity after allogene

36、ic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia using intensity-reduced conditioning。Leukemia (2019) 17, 841848.NST治疗侵袭性NHLNorbert Schmitz, Peter Dreger.Allogeneic transplantation in lymphoma: current status.Haematologica 2019; 92:1533-1548.118名DLBL NST结果52行RIC，48清髓性Avivi I, Canals C,

37、et al. Matched unrelated donor stem cell transplantation for patients with diffuse large B cell lymphoma:A retrospective analysis of 118 patients registered through the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).Blood 2019; 08:602abstract.RIC清髓化疗敏感难治NRM19%39%2y-OS50%25%PFS41%NST应用于自体

38、/清髓后复发患者 50例经清髓的自体、异基因或同基因移植后复发的患者（进展性24例，惰性12例，套细胞14例），现进行RIC异基因移植，2GyTBIflu。结果：套细胞及惰性淋巴瘤显示了强大的GVL效应，复发率很低，0-10，侵袭性NHL中等Frdric Baron, Factors Associated With Outcomes in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation With Nonmyeloablative Conditioning After Failed Myeloablative Hematopoietic Cell Transplantation VOLUME 24 NUMBER 25 SEPTEMBER 1 2019NST治疗自体移植失败的NHL20例中位51岁(21-60)分型: 弥漫大B 12;套细胞: 5; 滤泡型3以往的化疗: 4次(2-8),均经自体移植失败自体至NST的中位时间:24月(6-117)疾病状况:化疗敏感 17例(85%) 耐药 3例(15%)MD Anderson, JCO 2019;22:2419NST治疗自体移植失败的NHLRituximab 375mg/m2 d-13Rituximab 1000mg/m2 d-6,+1,+8Flu 30mg/m2, d-5-3Cy 750m