抗甲状腺药物的不良反应课件

1、抗甲状腺药物的不良反应甲亢常规治疗 抗甲状腺药物（ATD）治疗 放射性 I治疗 手术治疗 131 ATA/AACE 2011年指南007, 46（10）;876-82病情轻，甲状腺轻、中度肿大年龄在20岁以下、妊娠甲亢、年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者 具有增加手术风险的并发症或不能耐受药物压迫症状、甲状腺80g；疑为恶性；大的无功能或冷结节；合并甲旁亢；计划4-6个月内妊娠，尤为高滴度TRAb；中重度活动性GO手术治疗和131I 治疗2007中国甲状腺诊治指南指出：131I 和 甲状腺次全切除甲减的发生率显著增高。Chin J Intern Med , October 2007

2、 , Vol 46 , No. 10会伤害心血管系统CNS系统女性生殖系统甲亢的治疗甲状腺功能亢进症是一种常见的内分泌疾病 Graves病 7085 药物治疗是我国首选的治疗方法常用的抗甲状腺药物： 硫脲类和咪唑类常用抗甲状腺药物的结构示意图滤泡细胞滤泡腔间质抗甲状腺药物治疗的问题药物的方式：完全阻断+完全替代；滴定疗法药物的疗程药物的不良反应药物种类的选择抗甲状腺药物的疗程初治期减量期维持期MMI 30-45mg/d或 PTU 300-450mg/d 分3次口服症状缓解，血T3、T4恢复正常进入减量期,大约需要6-8周ATD开始发挥作用多在4周左右约2-4周减量一次每次减MMI 5-10mg

3、/d或PTU 50-100mg 3-4月减至维持量用最小的剂量维持症状不复发，T3、T4正常, MMI 5-10mg /d或PTU 50- 100mg总疗程一般为1.5-2年中华内科杂志.2007;46(10):876-882.甲亢复发 大约50%，常发生在停药后3个月1年内 抗甲状腺药物的不良反应摘自Cooper DS. Treatment of thyrotoxicosis. In Braverman LE, Utiger RD (eds): Werner and Ingbars The thyroid 7th ed. Philadelphia Lippincott-Raven 1996.

4、 p713-34.ATD常见不良反应NEJM.2005;352:905-917.Arthritis Rheumatism.2005;53(1):108-113.中华内科杂志.2007;46(10):876-882. 内科学.6版.北京.人民卫生出版社,2004;725-735.轻度重度抗甲状腺药物的不良反应白细胞减少、粒细胞缺乏前3个月或再次接触药物1个月内易发生发热、咽痛、口腔溃疡随时就诊书面告之每周查一次血常规WBC：3.0-4.0109/L ATD药量减量WBC：3.0109/L NEU 1.5109/L 停药预防用升白细胞药物？ 利血生、盐酸小檗胺粒细胞缺乏 0.5%以下不能互换抗甲状

5、腺药物MMI与PTU致粒细胞缺乏症的报道Clin Endocrinol.2004;61:589-594.n=15 398老年患者粒细胞缺乏症致死率更高OR 12.90; 9-95%CI 1.45-114.92: P=0.016n=36n=81粒细胞缺乏致死率（%）13.8%1.2%Clinical Endocrinology.2004;61:589-594.11倍药物不良反应（2） 白细胞减少和粒细胞缺乏粒细胞缺乏症：外周血中性粒细胞绝对计数0.5109/L 发生率为0.3最初治疗的23个月内或再次治疗的12个月内处理立即停用抗甲状腺药物禁止使用其他抗甲状腺药物采取无菌隔离措施广谱抗生素皮下注

6、射重组人粒细胞集落刺激因子 发生率低（0.5%-1%）甲巯咪唑主要引起胆汁郁积（胆红素的升高）PTU肝细胞损害（肝酶的升高）轻者停药后可逐渐恢复重症可引起肝坏死 药物不良反应肝损害甲亢是伴发肝损害发生率高的疾病1268例甲亢患者进行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝损害，其中甲亢性肝损害的发生率为39.7%1文献报道的甲亢性肝损害发生率为45%-90%2Graves病可累及包括肝脏在内的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害甲亢性肝损害的发生率为39.7%1.张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-1472. 张芳, 等. 中

7、国医学研究与临床, 2008; 6(8): 49-5439.7%甲亢性肝损害的发病机制甲状腺激素的直接毒性作用甲亢高代谢导致肝脏相对的缺氧和肝脏营养不良心力衰竭及感染、休克甲亢不同程度影响肝内各种酶的活力Malik R, Hodgson H. Q J Med, 2002; 95: 559-569PTU诱发的重度肝损害常发生在17岁人群Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3260-3267PTU诱导更多儿童患者接受肝移植Rivkees SA, Mattison DR. Int J Pediatr Endocrino

8、l.2009; 2009: 132041根据OPTN和UNOS数据库对1990-2007年中23例PTU相关肝移植受者进行分析，其中儿童占30%没有MMI相关的肝移植事件发生，无论儿童或是成人PTU相关肝移植患者中儿童占30%MMI的重度肝损害事件多发生在成人Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3260-3267甲亢治疗药物的选择MMIMMI与PTU有相似的轻中度不良反应致命性不良反应：PTU可致成人及儿童严重肝衰竭PTU致粒细胞缺乏症发生率高于MMIPTU致ANCA相关血管炎风险高一般而言，PTU作为二线用药，

9、在对MMI过敏或不可耐受的情况下使用。www. fda. gov首选甲巯咪唑（MMI），妊娠开始3个月者除外基线水平时，中性粒细胞计算小于500/mm3或肝转氨酶升高大于正常高限的5倍是选用抗甲状腺药物治疗的禁忌症抗甲状腺药物的不良反应 肝功能异常转氨酶水平达到正常上限2-3倍（无论是在治疗初期、偶然发现或临床检查）且在1周内复查无改善者，需停用PTU。在停药后，应每周监测肝功能，如果无证据表明肝功能改善，需转诊至胃肠专家或肝病专家。除了发生了严重的PTU诱导的肝毒性，可考虑改用MMI以控制甲状腺毒症ATA/AACE 2011年指南 口服MMI甲状腺组织有一个 最佳疗效剂量中华医学杂志. 19

10、91.71;(6),301-65101530mg口服MMI 剂量甲状腺药物浓度mol/Kg102030405015mg/d 为口服 MMI达到最大甲状腺浓度的所需最低口服剂量040J Clin Endocrinol Metab.2007, 92(6):215762妊娠期甲亢治疗，权衡利弊MMI、PTU为妊娠D类用药：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但尽管有害，对孕妇需肯定其有利，方予应用。 MMI与PTU存在导致新生儿甲减、畸形的危害药物不良反应（3） 皮疹 5%，最常见；重则剥脱性皮炎 换用其它抗甲状腺药物联合应用抗组胺药 血管炎狼疮样综合征 (PTU)长时间服用ATD的患者可能会出现抗中性粒

11、细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎88%和PTU相关，MMI和甲亢平均有个案报道。36岁女性，1999年8月28日上午无明显诱因突然出现头晕、出汗，无抽搐、昏迷，在外院查血糖为1.52 mmol/L，经注射高渗葡萄糖后缓解。入院当天中午12时及晚7时又先后发生低血糖2次,血糖分别为1.42、2.1 mmol/L,均经注射葡萄糖后缓解。既往诊断为甲亢,连续服他巴唑治疗3个月余。无注射胰岛素史及服降血糖药史。无肝脏疾病及肿瘤病史。体查:神清,消瘦,突眼征(+)。甲状腺度弥漫性度肿大,质软,有血管杂音,心肺未见异常,腹平软,无包块。手颤征(+),双膝反射活跃。药物不良反应入院查甲功FT3(12.98

12、 pmol/L),FT4(65.1 pmol/L)增高 TSH 0.13 mIU/L。肝肾功能、皮质醇正常。低血糖(1.111.84 mmol/L)。胰岛素测定为931.351077.35 mU/L,C肽18.4119.18g/L, 查胰岛素抗体三次均阳性。查胸片、心电图、腹部B超、胰腺CT未发现异常。经输高渗糖,调整饮食,丙基硫氧嘧啶治疗甲亢后,患者低血糖未再发作,于9月25日出院。出院后予强的松(30 mg/d,3周后减量至停药)治疗6周,2个月后复查血糖6.3 mmol/L, IAA阴性。药物治疗停用指征甲亢症状完全缓解 甲状腺肿缩小，局部杂音消失 甲状腺功能持续稳定 抗甲状腺药物维持剂

13、量很小 TSAb 转阴丙基硫氧嘧啶 - PTU, propylthiouracil抗中性粒细胞胞浆抗体 - ANCA抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎丙基硫氧嘧啶引起的抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎抗甲状腺药物的不良反应何某某，20/F，甲亢2年余，应用PTU治疗6个月前发现贫血，Hb 99g/L；5个月前心慌、突眼加重，PTU加量至300mg/d，后出现关节痛、皮疹。2个月前发热，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，Hb最低为35g/L，不能走动。后出现“眼红”，听力下降。发病以来体重下降4kg病例1血常规：WBC 8.8109/L， Plt 393109/L Hb 78 g/L， MCV 76.7

14、fl (80.2-97.7), MCH 24.2 pg (27.3-34.4) , MCHC 316 g/L (330-360), Ret 4.6%尿检查：尿RBC位相：变形RBC 24小时尿蛋白定量1.86g 24小时肌酐清除率：84.84ml/min 便常规：潜血阴性 实验室检查（1）实验室检查（2）生化检查：Alb 30g/L, TBIL和DBIL均正常免疫学检查： ESR 120mm/第1小时末，校正血沉仍升高； ASO 37.2IU/ml, RF 20 IU/ml, IgG 10.2g/L，IgA 1.43 g/L，IgM 1.92 g/L，C3 0.48 g/L甲状腺：FT4，TS

15、H， TgAb、TPOAb及 TRAb均阴性血气分析：低氧血症胸片：双肺弥漫斑片及结节影 2002-12-12 入院2002-12-8病例小结甲亢患者应用PTU治疗系统性损害风湿免疫 非特异症状：发热、关节痛、 听力下降、结膜炎 脏器受累：肺、肾？两个病 ？一元论如何解释？治疗ANCA抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibdoy，ANCA） 以中性粒细胞和单核细胞胞浆成份为特异性靶抗原的自身抗体可存在某些小血管炎患者的血清中部分小血管炎诊断的特异性血清学工具 大血管炎小血管炎中等血管炎1994年Chapel Hill血管炎分类命名会议发于其他疾病

16、：感染、类风湿、SLE等 目前病因不明者 继发性原发性以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病Systemic vasculitisANCA检测方法（1）1. 间接免疫荧光法Indirect immunofluorescence， IIF C-ANCA；P-ANCA 2. 抗原特异性的酶联免疫吸附Antigen specific enzyme linked immunosorbance assay (ELISA)胞浆内呈粗大颗粒，不均匀分布靶抗原主要为蛋白酶3（proteinase 3, PR3）胞浆型（cytoplasmic ANCA，cANCA）IIF-ANCA（1） 荧光沿细胞核

17、周围呈线状分布靶抗原主要为髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）环核型（peri-nuclear ANCA, pANCA）IIF-ANCA（2）ANCA检测方法（2）2. Antigen specific ELISA可区分不同靶抗原， 特异性好，灵敏度高，主要ANCA检测手段髓过氧化物酶（MPO）、蛋白酶3（PR3）、弹力蛋白酶（HLE）、杀菌/通透性增高蛋白（BPI）乳铁蛋白（LF）、组蛋白酶G（CG）、天青杀素（AZU）1992年 Stankus和Johnson 呼吸衰竭，ANCA阳性PTU1993年 Dolman 提出PTU引起ANCA相关小血管炎病例报道 88%与PTU

18、相关 MMI和CBZ个案报道 PTU引起ANCA ANCA滴度 相关小血管炎 下降或转阴ANCA 是甲亢自身免疫紊乱的表现吗？ANCA和甲亢的关系停用PTUANCA与甲状腺疾病本身有关？是Graves病自身免疫紊乱的表现？ Graves病：TRAb、TPOAb和TgAb ANA、抗平滑肌抗体等 是与甲状腺过氧化物酶（TPO）的交叉反应？ MPO和TPO结构相似 PTU引起的小血管炎：抗MPO抗体阳性 2002年北大医院内分泌门诊调查216例甲亢患者应用IIF检测患者血清IIF阳性者进一步应用ELISA检测靶抗原郭晓蕙 等 中华医学杂志 2003；83（11）：932935Gao Y, et a

19、l. Endocr Res. 2004 May;30(2):205-13216例甲亢患者的一般情况 甲亢患者出现ANCA阳性与应用PTU相关 仅6/22（27.3%）ANCA阳性患者出现血管炎临床表现郭晓蕙 等 中华医学杂志 2003；83（11）：932935Gao Y, et al. Endocr Res. 2004 May;30(2):205-13216例甲亢患者IIF的结果* P 0.05216例甲亢患者ANCA靶抗原郭晓蕙 等 中华医学杂志 2003；83（11）：932935Gao Y, et al. Endocr Res. 2004 May;30(2):205-13 ANCA阳性

20、的甲亢患者血清识别的最主要的靶抗原是：人弹力蛋白酶（HLE）和乳铁蛋白（LF） 抗MPO抗体阳性的患者均具有血管炎临床表现横断面研究：前瞻性研究： 102例ANCA阴性的初发甲亢服用PTU 3/73例检测到ANCA阳性（第13、16、17月）时相关系：在毒性结节性甲状腺肿患者中检测到ANCA PTU引起ANCA ANCA滴度 相关小血管炎 下降或转阴停用PTUANCA不是甲状腺自身免疫紊乱的表现小结1TPOAb与MPO-ANCA不相关TPOAb阳性的患者血清不能被天然的MPO抑制， 系统性小血管炎MPO-ANCA不能被天然的TPO抑制存在识别MPO以外的其它靶抗原抗MPO抗体与TPOAb交叉反

21、应的可能性小甲亢患者出现ANCA与应用PTU相关ANCA与TPOAb发病机制不清楚PTU在中性粒细胞中聚集MPO可将PTU转变成毒性代谢产物 后者和中性粒细胞内的抗原结合形成复合物 T细胞识别 活化B细胞产生自身抗体。 药物可能与MPO结合，改变酶的构象，使酶成为抗原感染诱发基因大血管炎小血管炎中等血管炎1994年Chapel Hill血管炎分类命名会议发于其他疾病：感染、类风湿、SLE等 目前病因不明者 继发性原发性以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病Systemic vasculitisPTU引起的ANCA相关小血管炎PTU引起ANCA相关血管炎的患病率国外资料：所有抗甲状腺药

22、物中ANCA阳性11ANCA相关血管炎4我院的资料：所有抗甲状腺药物引起的ANCA阳性21/182（11.5）所有药物引起的ANCA相关血管炎3.3%PTU引起的ANCA阳性 22.6PTU引起ANCA相关血管炎6PTU引起ANCA相关血管炎并不少见Slot MC，et al. Arthritis Rheum 2005;53:108-13.PTU服药时间累积剂量？识别不同靶抗原的ANCA 水平均升高Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7:55-60. PTU引起的ANCA相关小血管炎的危险因素（1）临床表现（1）36例血管炎患者的临床表现临床表现的特点

23、年龄：任何性别：女性75 甲亢女性多见所患甲状腺疾病种类种族服药时间累积服药剂量？前驱感染症状非特异特异症状临床表现不能区分原发性 和 PTU 引起的继发性血管炎实验室检查 部分患者可有贫血，甚至重度贫血内脏受累的表现：肾、肺血沉、CRP等均可升高 判断病情活动ANCA诊断工具活检：诊断、判断预后Gao Y, et al. Int Immunopharmacol. 2007 Jan;7(1):55-60. ANCA靶抗原的识别多克隆 有助于药物性小血管炎与原发性小血管炎的鉴别思路1. 是否服用了可能导致血管炎的药物2. 是否能诊断血管炎3. 是否血管炎和药物有关PTU引起ANCA相关血管炎的诊

24、断（1）PTU引起ANCA相关血管炎的诊断（2）甲亢、抗甲状腺药物服用史（6个月内）ANCA相关小血管炎的诊断血管炎临床表现与应用PTU的时相关系排除其它疾病：感染、肿瘤等何某某，20/F，甲亢2年余，应用PTU治疗6个月前发现贫血Hb 99g/L；5个月前心慌、突眼加重，PTU加量至300mg/d，后出现关节痛、皮疹。2个月前发热，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，Hb最低为35g/L，不能走动。后出现“眼红”，听力下降。发病以来体重下降4kg查体：贫血貌，甲状腺弥漫性肿大病例1病例1的诊断甲亢、抗甲状腺药物服用史（6个月内） ANCA相关小血管炎的诊断血管炎临床表现与应用PTU的时相关系排除其它疾

25、病：感染、肿瘤等 P-ANCA阳性，MPO-ANCA阳性PTU引起的ANCA相关血管炎 其它靶抗原检测：LFPTU引起ANCA相关血管炎的治疗血管炎的治疗PTU激素和免疫剂是否应用？使用时间甲亢的治疗换用其它抗甲状腺药物手术I-131治疗PTU引起ANCA相关血管炎的治疗（1） 停用可疑药物在治疗中至关重要 PTU引起停用后免疫反应减弱非特异症状的患者停用后症状立即缓解PTU引起ANCA相关血管炎的治疗（2）原发性ANCA 相关小血管炎： 诱导期减量期维持期是否仍需要应用激素及免疫抑制剂？ 使用时间？ 仅停用PTU 激素和或免疫抑制剂甲强冲击 +激素 +免疫抑制剂血浆置换PTU引起ANCA相关

26、血管炎的治疗（3） 严重的弥漫性肺泡出血严重器官受累 (NCGN, FSGN, DAH)器官受累（皮肤、肾脏、肺）非特异症状推荐依疾病的严重性制定治疗方案PTU引起ANCA相关血管炎的治疗（4）完全缓解 (n=12)部分缓解 (n=1)血尿、肾功能稳定治疗抵抗 (ESRD) (n=2) 15 例患者随访 55.0 (25-98) 月13例器官受累患者免疫抑制治疗时间:7.9 3.3 (0.27-12) 月 无一例血管炎复发 PTU引起的ANCA相关血管炎患者可能不需要长期的维持治疗Gao Y, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Oct;47(10):1515

27、-20 甲亢的治疗部分患者 应用激素和免疫抑制剂后甲状腺功能正常部分患者 换用了其它类型的抗甲状腺药物 可能有交叉反应存在 MMI和CBZ均有血管炎的报道手术碘131在应用碘剂后可能触发或加重血管炎表现。 可能与碘增加中性粒细胞向炎症区域的迁移？密切监测情况下可以应用 MMI治疗甲亢的治疗密切监测情况下可以应用 MMI治疗Gao Y, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Oct;47(10):1515-20 病例1的治疗何某某，20/F，甲亢2年余，应用PTU治疗6个月前发现贫血，Hb 99g/L；5个月前心慌、突眼加重，PTU加量至300mg/d，后出现关节痛、皮疹。2个月前发热，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，Hb最低为35g/L，不能走动。后出现“眼红”，听力下降。发病以来体重下降4kg2002-12-12 入院2002-12-8肾活检：局灶坏死性新月体肾炎2002-12-11，入院前1天血管炎的治疗：停用PTU甲基强的松龙冲击激素CTX（6g） 血浆置换疗程：激素 1mg/Kg/天，足量6周减量，共8个月 CTX 6个月甲亢的治疗 手术甲减优甲乐替代随访44个月后ANCA仍阳性：IIF为P型，抗MPO抗体36%目前随访已达60个月，