免疫应答的特点机制教学课件

1、第13章特异性免疫应答的特点及其机制2022/8/211特异性获得性排他性多样性记忆性转移性耐受性特异性免疫应答的特点2022/8/212免疫应答的特异性2022/8/213表现分子基础TCR和BCR（Ig）的多样性2022/8/214高变区铰链区骨架区VC2022/8/215Ig胚系基因结构502022/8/216Ig基因的表达2022/8/217重组信号序列和环出2022/8/218Ig类别转换2022/8/219膜型和分泌型的表达2022/8/2110BCR和TCR的功能性基因片段数2022/8/2111BCR、TCR多样性的机制1、编码基因的多样性2、组合多样性3、连接多样性4、体细胞

2、高频突变2022/8/2112免 疫 耐 受2022/8/2113 免疫无应答在某些情况下，机体接受某种抗原刺激后不产生免疫应答，这种状态称之，也称为负免疫应答。2022/8/2114免疫原免疫原免疫反应 +4-6周7-14天免疫正应答耐受原免疫原4-6周7-14天免疫负应答2022/8/2115可分为非特异性和特异性两类：1、非特异性免疫无应答（免疫抑制）：机体对任何抗原刺激均不应答或反应减弱。原因： 遗传所致免疫系统缺陷或免疫功能障碍 后天应用免疫抑制剂2022/8/21162、免疫耐受（immune tolerance）（特异性免疫无应答）：指机体免疫系统接触某种抗原后引起的特异性免疫无

3、应答状态。 机体只是对该种抗原产生免疫耐受，而对其它抗原的刺激具有正常的免疫应答能力。 引起免疫耐受的抗原称为耐受原。2022/8/2117一、耐受现象及特性 天然免疫耐受 天然免疫耐受出生即存在，最常见于机体对自身组织成分的不应答状态，即自身耐受。一般可维持终生。 在胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受现象。2022/8/2118图 异卵双生小牛 Owen于1945年发现异卵双胎小牛胎盘血管互相融合，出生后体内均存在两种不同血型的红细胞，即形成红细胞嵌合体，并互不排斥。2022/8/2119 人工诱导的免疫耐受 可通过人工给予非己抗原诱导而形成。 Medawar等的实验证实当体内的免疫细胞处于

4、发育阶段，人工可诱导其对“非己”抗原产生耐受，即在新生期及成年期也可能诱导耐受的形成。2022/8/2120图 特异性免疫耐受的形成2022/8/2121天然BSA耐受可溶性BSADresser证明成年鼠也可诱导免疫耐受胚胎鼠成年鼠耐受2022/8/21221、耐受是抗原特异性的2、未成熟的淋巴细胞容易诱导耐受3、耐受性的维持需要耐受原的持续存在4、成熟的淋巴细胞在一定条件下也可诱导耐受 免疫耐受的一般特点2022/8/2123二、诱导免疫耐受的条件 抗原因素1、抗原类型耐受原：小分子、可溶性、单体、表位密度高免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2022/8/2124Ab离心单体Ab抗原类型：单体蛋

5、白易诱导耐受天然BSA2022/8/21252、抗原剂量TI抗原：高剂量B细胞耐受TD抗原：低剂量不足以激活T、B细胞（低带耐受）高剂量诱导TS细胞活化（高带耐受）2022/8/2126图 抗原剂量与免疫耐受2022/8/2127 低带耐受 高带耐受参与细胞 T T、B产生速度 快 慢持续时间 长 短抗原种类 TD抗原 TD、TI抗原低带与高带耐受的主要特征2022/8/21283、抗原注射途径： 静脉注射/口服腹腔注射皮下/肌肉注射4、抗原持续时间： 抗原性质：有生命、无生命抗原（是否容易降解）多次反复注射耐受原2022/8/2129 口服抗原易致局部粘膜免疫，但导致全身耐受2022/8/2

6、130 机体因素1、种系（遗传） 免疫耐受的诱导和维持可因动物种属和品系的不同而异。大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类2022/8/21312、免疫系统状态 免疫系统的成熟度（年龄） 胚胎期新生期成年期 免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受。2022/8/2132 中枢耐受指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。 外周耐受指成熟的T及B细胞在外周淋巴器官遇到内源性或外源性抗原，产生的免疫不应答状态。三、免疫耐受的形成机制2022/8/2133 中枢耐受1、Burnet的克隆清除学说（clonal deletion theory） 胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的

7、特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。2022/8/2134图 克隆清除学说示意图2022/8/2135可分为三个阶段： TCR基因重排 阳性选择 阴性选择2、机制 T细胞的发育2022/8/2136T细胞受体基因重排 始祖T细胞为CD4、CD8双阴性细胞，表型为TCR 、CD2、CD3、CD4、CD8；在胸腺皮质区微环境作用下，细胞表达TCR、CD2、CD3分子，称为前T细胞；并进一步发育为CD4 、CD8 双阳性细胞，表型为TCR、CD2、CD3、CD4 、CD8 ，称为双阳性未成熟T细胞。2022/8/2137阳性选择 当双阳性未成熟T

8、细胞与胸腺皮质上皮细胞表面的MHC-类或类分子发生有效的结合时，该细胞就被选择而能继续发育，成为具有TCR CD4 或TCR CD8的单阳性细胞（SP）；否则即发生程序性细胞死亡。 通过阳性选择使SP细胞获得识别抗原肽-MHC-类或类分子复合物的能力。这也是T细胞识别抗原时受MHC限制的原因。2022/8/2138阴性选择 在胚胎发育过程中，机体自身抗原成分与树突状细胞表面MHC-类或类分子结合形成复合物。若经过阳性选择的SP细胞能通过TCR 特异性识别树突状细胞表面的自身抗原肽-MHC-类或类分子的复合物，则该细胞停止发育。 只有那些不能与树突状细胞表面自身抗原肽-MHC-类或类分子复合物结

9、合的SP细胞，才能离开胸腺继续发育为具有识别非己抗原能力的成熟T细胞。2022/8/2139图 T细胞在胸腺中的阳性选择和阴性选择示意图2022/8/2140 成熟T细胞的特点： 一个T细胞只有一种TCR，能特异性识别相应抗原肽； 通过阳性选择，在识别抗原时受MHC限制； 通过阴性选择，对自身抗原耐受。2022/8/2141 B细胞在骨髓的阴性选择 受体编辑 接触膜型自身抗原轻链基因重排BCR结构改变 克隆失能 接触可溶性自身抗原产生抑制信号抑制mIgM表达2022/8/2142 T、B细胞的阴性选择使正常机体得以建立针对自身抗原的中枢免疫耐受。 若阴性选择发生障碍，可致自身免疫病。3、意义2

10、022/8/2143 外周耐受 胸腺及骨髓基质细胞并不表达某些外周器官的组织特异性抗原或低亲和力的自身反应性淋巴细胞针对自身组织特异性抗原的T/B细胞克隆未被消除（输至外周）。2022/8/21441、克隆忽略（clonal ignorance） 指自身反应T、B细胞未能察觉自身抗原。原因：缺乏第一活化信号 自身抗原浓度过低或免疫原性太弱； 不能被自身APC加工、提呈； 位于免疫隔离部位（脑、眼前房、睾丸、胸腺等）。 2022/8/21452、克隆失能（clonal anergy） T细胞：缺乏第二活化信号 表达自身抗原的组织细胞无或低表达共刺激分子； T细胞表面表达抑制性受体（CTLA-4）

11、。 B细胞：可溶性抗原占据mIgM5% mIgM表达下调 B细胞失能2022/8/21462022/8/2147图 CTLA-4对T细胞活化的反馈性调节激活抑制ITAMITIMB7CD28TCRCD324hB7CTLA-4TCRCD32022/8/21483、耐受分离（split tolerance） 指由于T、B细胞诱导耐受的阈值不同，当针对特定自身抗原的T细胞产生耐受时，B细胞仍存在，但后者因缺乏前者的辅助而不会被激活。2022/8/2149* 现象：在转基因小鼠模型中发现，外周成熟T细胞接触自身抗原后，能通过凋亡机制导致自身反应性细胞的清除。* 机制：Fas/FasL途径介导的活化诱导的

12、细胞死亡（AICD）是维持外周T细胞耐受的主要机制。4、克隆清除2022/8/2150图 活化诱导的细胞死亡2022/8/2151图 Fas- FasL诱导的凋亡2022/8/21525、机体抑制性调节机制 抑制性调节因子：TGF-、IL-10 发挥抑制作用的调节细胞：Th3、CD4+CD25+Tr 免疫偏离2022/8/2153 独特型-抗独特型网络 免疫细胞表面的抗原受体具有独特型表位，可在自体内诱导产生相应的抗体，称为抗独特型抗体（Ab2）。 抗独特型抗体作为一种负反馈因素，对Ab1的分泌起抑制作用。然后，大量抗抗体的产生，又可以诱发出抗抗抗体（Ab3），如此反复，构成网络。2022/8

13、/2154T、B细胞产生免疫耐受的不同特点耐受形成 较易 较难耐受诱导期 较短（1-2天） 较长（约70天）耐受维持时间 较长（150天） 较短（50天）诱导抗原种类 TD抗原 TD和TI抗原TD抗原 高剂量 可耐受 可耐受TI抗原 高剂量 不耐受 可耐受主要耐受机制 中枢 克隆清除 克隆流产低剂量 可耐受 不耐受低剂量 不耐受 不耐受T细胞耐受 B细胞耐受外周 缺乏共刺激分子 抑制mIgM表达2022/8/2155四、免疫耐受的维持与破坏 免疫耐受的维持1、耐受原的持续存在是最重要的因素2、免疫系统的成熟程度3、免疫抑制剂的应用2022/8/2156 免疫耐受的破坏1、中枢耐受的破坏2、外周耐受的破坏 隐蔽抗原的释放 交叉抗原的侵入 细胞因子产生异常 免疫调节功能紊乱 多克隆淋巴细胞的激活2022/8/21571、骨髓嵌合体的建立2、阻断T细胞共受体3、阻断粘附分子诱导耐受 4、可溶性抗原诱导耐受5、口服抗原诱导耐受 五、人工诱导免疫耐受2022/8/21586、拮抗性抗原诱导耐受7、代谢缓慢的TI抗原能诱导B细胞耐受8、未致敏B细胞提呈抗原诱导T细胞