全剂量arbhctz联合降压治疗地位探讨课件

1、指南-共识-实践全剂量ARB降压联合治疗地位探讨内 容 各国高血压指南、共识均坚持的理念-降压达标，早期达标全剂量ARB联合降压治疗方案的必要性及优势全剂量ARB+HCTZ能同时实现降压达标，且副作用抵消2019年12月18日 JNC8美国高血压指南2019年6月15日ESH/ESC动脉高血压管理指南2019年1月加拿大高血压教育计划CHEP建议2019-2019年，新的高血压指南/建议相继发布全球各国高血压指南及建议均提出主要治疗目标为140/90 mm Hg 2019年1月台湾高血压管理指南美国JNC8高血压指南JNC8指南：1个月内不达标应调整治疗方案降压治疗的主要目的是降压达标并维持血

2、压达标。若治疗一个月内血压不能达标，应增加起始药物的剂量或加用第二种降压药（噻嗪类利尿剂，CCB，ACEI，ARB）在美国JNC7高血压指南发布10年后，JNC8指南委员会终于在2019年12月18日发布2019美国JNC8指南。各国指南坚持的理念-降压达标，早期达标JAMA.doi:10.1001/jama.2019.284427 Published online December 18, 2019.AHA/ACC/CDC高血压管理科学建议ASH/ISH社区高血压管理临床实践指南血压不达标调整药物时间2-3周2、3级高血压：如果2-4周不达标，需调整治疗方案JNC8美国高血压指南“The m

3、ain objective of hypertension treatment is to attain and maintain goal BP. If goal BP is not reached within a month of treatment, increase the dose of the initial drug or add a second drug “早期降压可显著降低心脑血管终点致死/非致死性心脏事件致死/非致死性脑卒中全因死亡心肌梗死心衰住院0.40.60.81.01.21.4早期降压有效患者*(n = 9336)非早期降压有效患者(n = 5663)Odds R

4、atio 95% CI*早期降压有效：治疗1个月时血压下降20/10mmHg *P 0.05; P 0.01.*0.88 (0.790.97)0.83 (0.710.98)0.90 (0.810.99)0.89 (0.761.04)0.87 (0.751.01)Odds RatioWeber MA et al. Lancet. 2019;363:204749.VALUE研究新诊断的高血压患者前三个月的血压降低决定未来五年的心血管转归ASCOT研究显示：研究第3个月5.9mmHg的血压差异导致5年后心血管获益差异 Bjrn Dahlf, et al. Lancet 2019;366:895-90

5、6.脑卒中心血管事件心血管事件死亡1086420012345620151050012345610864200123456氨氯地平为基础的治疗阿替洛尔为基础的治疗HR=0.76 p=0.0010HR=0.84 p0.0001HR=0.77 p=0.0003Value研究显示：6个月内血压达标，能够显著降低未来心血管事件致死/非致死性心脏事件致死/非致死性卒中全因死亡率心梗因心衰住院率0.40.60.81.01.21.4控制的患者*(n = 10755)未控制的患者(n = 4490)Hazard Ratio 95% CI*SBP 140 mmHg at 6 months.*P 2对抗RAS激活这

6、种升压负向调节作用，增强利尿剂的降压疗效反射性引起RAS激活增强RASI的敏感性，增强其降压疗效利尿剂减少血容量，降低外周血管阻力，降低血压选择性阻滞AT1受体，舒张血管，抑制交感，减少水钠潴留，降低血压RASI Nash DT. South Med J. 2019;100(4):386-392.RAS: 肾素血管紧张素系统RASI: 肾素血管紧张素系统抑制剂氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg，优化配比 LIFE研究中患者使用最多的剂量方案LIFE研究事后分析结果显示：56%的患者在LIFE研究中使用过氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mgDevereux RB, et al. Curr

7、Med Res Opin 2019;23(2):259-270.氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg 更强效降压 LIFE研究事后分析结果显示：氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg强效降低高血压伴左室肥大患者收缩压达25.1mmHgDevereux RB, et al. Curr Med Res Opin 2019;23(2):259-270.氯沙坦钾/氢氯噻嗪 100/12.5mg保护更进一步 LIFE研究结果显示：与阿替洛尔相比氯沙坦+HCTZ显著降低心血管首要复合终点 Dahlf B, et al. Lancet 2019; 359(9311): 995-1003.LIFE：氯沙坦钾

8、/氢氯噻嗪100/12.5mg 显著降低脑卒中风险氯沙坦HCTZ阿替洛尔HCTZ校正后危险性下降 24.9%, p=0.001未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678Dahlf B et al Lancet 2019;359:995-1003.氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性脑卒中发生首

9、次事件的患者比例(%)25%P=0.001氯沙坦/氢氯噻嗪有效帮助降低ISH患者心脑血管事件发生风险LIFE研究ISH亚组分析结果显示12：12. Kjeldsen SE, et al. JAMA. 2019 Sep 25;288(12):1491-8.11. Devereux RB, et al. Curr Med Res Opin. 2019 Feb;23(2):259-70.复合终点（ CV 死亡, 卒中和心肌梗塞）总死亡率氯沙坦阿替洛尔氯沙坦阿替洛尔风险降低 25%p=0.06风险降低 28%p=0.046患者百分比(%)患者百分比(%)注：56%的患者在LIFE研究中使用过氯沙坦/氢

10、氯噻嗪（100/12.5mg），是LIFE研究中患者最多的剂量方案。11氯沙坦/氢氯噻嗪有效帮助降低ISH患者心脑血管事件发生风险LIFE研究ISH亚组分析结果显示12：氯沙坦阿替洛尔氯沙坦阿替洛尔风险降低 46%p=0.01风险降低 40%p=0.02患者百分比(%)心血管死亡脑卒中12. Kjeldsen SE, et al. JAMA. 2019 Sep 25;288(12):1491-8.11. Devereux RB, et al. Curr Med Res Opin. 2019 Feb;23(2):259-70.注：56%的患者在LIFE研究中使用过氯沙坦/氢氯噻嗪（100/12.

11、5mg），是LIFE研究中患者最多的剂量方案。11HEAALTH研究：氯沙坦/氢氯噻嗪治疗单药不达标患者，达标率高达78.1%Kim KS, Fan WH, Kim YD, et al. Hypertens Res. 2009 Jun;32(6):520-6.4周n=429氯沙坦50mg /氢氯噻嗪12.5mg8周n=430氯沙坦100mg /氢氯噻嗪12.5mg12周n=430氯沙坦100mg /氢氯噻嗪25mg血压达标患者比例(%)20406080100063.4%73.5%78.1%在亚洲患者中进行的多中心研究，入选512例ACEI或ARB单药治疗血压未达标的高血压患者，转换为接受氯沙坦

12、50-100mg /氢氯噻嗪12.5-25mg 治疗。首要终点为治疗8周时的血压达标率。小剂量氯沙坦/HCTZ 50/12.5mg治疗不达标的患者，换用氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg，更强效降压 一项为期52周的随机、活性对照研究结果显示：氯沙坦/HCTZ 50/12.5mg治疗不达标的患者，换用氯沙坦钾/HCTZ 100/12.5mg进一步降低SBP8.5mmHgRakugi H, et al. Hypertens Res. 2019 Jul 3. doi: 10.1038/hr.2019.114替米沙坦/HCTZ 80/12.5mg治疗的患者，换用氯沙坦/HCTZ 100/12.5

13、mg强效降压一项为期3个月的观察性研究结果显示：替米沙坦/HCTZ 80/12.5mg治疗不达标的患者，换用氯沙坦/HCTZ 100/12.5mg治疗3个月，进一步降低收缩压P0.01P0.01J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2019 Dec;16(4):1078-84.降低2mmHg降低17mmHg降低7mmHg已经达标患者，换用氯沙坦/HCTZ 100/12.5mg后，血压轻微降低，造成低血压发生率很低启示：1.对于使用氯沙坦50/HCTZ 12.5mg已经达标的患者，换用氯沙坦100/HCTZ 12.5mg后无需过多担心会造成低血压 2.对于未

14、达标的患者，换用后能进一步降低血压。原因：氯沙坦的降压幅度随基线血压水平升高而增加氯沙坦/HCTZ100/12.5mg降压疗效显著优于氯沙坦/CCB100/5mg一项为期48周的前瞻性、随机、对照、开放性研究结果显示：单用ARB治疗不达标的患者，换用氯沙坦/氢氯噻嗪100/12.5mg，降收缩压疗效显著优于ARB+CCB（氯沙坦/氨氯地平100/5mg ）Nishiwaki M, et al. Clin Ther 2019;35(4):461-473.LOS/HCTZ 100/12.5mg vsLOS/CCB100/5mgP0.0012019年台湾高血压指南推荐全剂量Chiang CE, et

15、 al. J Chin Med Assoc. 2019 Jan;78(1):1-47. 2019年加拿大高血压教育计划CHEP建议对于ARB剂量的推荐除了血压控制的考虑之外，ACEI或ARBs应滴定至试验中证实有效的剂量，除非出现明显的不良反应。. Daskalopoulou SS, et al. Can J Cardiol. 2019 May;31(5):549-68.心脑血管死亡终末期心脏病脑损害 & 痴呆终末期肾病危险因素内皮功能障碍微量白蛋白尿充血性心衰再发卒中肾性蛋白尿大量蛋白尿Adapted from Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991;121:124

16、41263.心肌梗死& 卒中动脉粥样硬化和左室肥厚心室扩大充血性心衰AngII心室重构高血压/糖尿病RAAS激活贯穿于整个心血管事件链和肾脏疾病事件链RAAS 激活LVH = left ventricular hypertrophyAdapted from Dzau V. J Hypertens Suppl 2019;23:S917充分阻断组织中RAAS 才能更好保护靶器官 90以上的ACE分布于组织如血管组织、心脏、脑、肾上腺皮质和肾脏、粒细胞、肺泡巨噬细胞、外周单核细胞等中。局部斑块组织的单核- 巨噬细胞中，ACE 也存在高度活性组织型、高剂量RASI更有效抑制RAS，阻断AngII合成，

17、保护靶器官局部组织中ACE含量高、活性大局部组织中ACE半衰期长局部组织中ACE受体密度大活性药物组织穿透性差90ARB保护靶器官存在剂量依赖性一系列大型临床研究提示：氯沙坦的保护作用与剂量相关ELITE II平均剂量41 mg OPTIMAAL平均剂量45 mg LIFE平均剂量82 mg RENAAL平均剂量86 mg 阳性结果中性结果HEAAL研究氯沙坦150mg vs 50mg平均剂量128mg阳性结果较少全因死亡和心衰住院单倍低剂量优化至全剂量“最佳”RAS阻断可定义为最大程度阻断RAS，且未引起低血压、高血钾或肾功能不全2019年4月Nature子刊发表综述：优化剂量RASI使患者

18、从最佳RAS阻断中更多获益Nussberger J, et al. Nat Rev Cardiol. 2019 Apr;10(4):183-4.对于高血压或心衰患者，仍应采用最佳剂量RAS抑制剂作为方便的单药RAS阻断治疗逆转LVH可显著降低CV事件风险LIFE研究显示：CV风险 下降 15.4%12. Okin, P.M, et al. JAMA, 2019. 292(19): p. 2343-9.CV风险 下降 20.4%Cornell指数每下降1050mmms(1个标准差）Sokolow-Lyon指数每下降10.5mm(1个标准差）使用全剂量的ARB获得降压及靶器官保护的循证医学证据研究

19、人群研究中RASI的目标剂量或者平均剂量高血压LIFE（氯沙坦100mg）；SCOPE（坎地沙坦8-16mg）；VALUE（缬沙坦160mg）心衰HEAAL（氯沙坦150mg，平均剂量128.9mg）Val-HeFT（缬沙坦平均剂量 254mg）；CHARM（坎地沙坦32mg）；心梗后高危患者VALIANT（缬沙坦平均剂量 247mg）心血管疾病高危患者ONTARGET（替米沙坦80mg，雷米普利10mg）糖尿病肾病或非糖尿病肾病RENAAL（氯沙坦100mg）；ROAD（氯沙坦100mg，贝那普利20mg）IDNT（厄贝沙坦300mg）；IRMA-2（厄贝沙坦300mg）；合并CV风险的IG

20、T患者NAVIGATOR（缬沙坦160mg）Weir MR, et al. J Clin Hypertens. 2019;6:315-325.I-PRESERVE Investigators. N Engl J Med. 2019;359(23):2456-67.HOPE Investigators. N Engl J Med 2000;342:145-53.ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2019;358:1547-59.NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2019;362:1477-90.DREAM Trial

21、Investigators. N Engl J Med 2019;355:1551-62.发现：1片氯沙坦100mg是研究剂量与临床处方剂量最一致的剂量ARB剂量增加降压疗效增加，副作用不增加药物剂量与疗效药物剂量与不良反应CCBCCBARBARBACEIACEI阻滞剂利尿剂阻滞剂利尿剂BMJ. 2019 Jun 28;326(7404):1427354项随机、双盲、安慰剂对照研究荟萃分析。40000例接受降压药物治疗(利尿剂、 受体阻滞剂、ACEI、ARB或钙离子拮抗剂)，16000例安慰剂对照，其中ACEI研究有96项。评估降血压作用及不良反应的发生率氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg

22、优化配比，降低尿酸 一项为期52周的随机、活性对照研究的事后分析结果显示：换用氯沙坦钾/氢氯噻嗪 100/12.5mg长期治疗降低尿酸P=0.268P0.001(n=81)(n=144)Rakugi H, et al. Hypertens Res. 2019 Jul 3. doi: 10.1038/hr.2019.114. Epub ahead of print(n=131)(n=134)氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg优化配比，对血钾无不良影响 一项为期8周的随机、双盲、活性对照研究结果显示：换用氯沙坦钾/氢氯噻嗪 100/12.5mg，低血钾发生率为0药物相关血钾降低血钾降低定义为：

23、血钾0.5mEq/LRakugi H, et al. Hypertens Res. 2019 Jul 3. doi: 10.1038/hr.2019.114. Epub ahead of print氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg优化配比，对血糖无明显不良影响 一项在伴有代谢综合征患者中进行的前瞻性、开放性、队列研究结果显示：氯沙坦钾/氢氯噻嗪 100/12.5mg对HbA1c没有显著影响P=NSRacine N, et al. J Hum Hypertens 2019;24(11):739-748. Toshihiro Kita, et al. Clin Exp Hypertens.

24、2019 Apr 25.长达3年PALM-1后续研究：氯沙坦/氢氯噻嗪长期治疗不影响代谢治疗1年治疗2年治疗3年治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后血钾(mEq/L)4.114.134.064.014.043.97n157116114P值0.670.250.17总胆固醇(mg/dL)199.1190.9198.6193.2199.9195.2n16410891P值0.0010.090.21甘油三酯(mg/dL)145.7145.6143.7154.2141.8146.9n163131133P值0.990.340.56血糖(mg/dL)118.8121.3118116.9117.4119.7n1

25、62115117P值0.330.750.60ARB+HCTZ不良事件发生率与安慰剂及ARB单药类似16项随机、共计3800名高血压患者双盲研究数据汇总分析显示：氯沙坦/氢氯噻嗪不良事件发生率与安慰剂及氯沙坦及利尿剂单药类似，低于CCB、ACEI、受体阻滞剂等降压药安慰剂(n=535)氯沙坦+HCTZ(n=858)氯沙坦(n=2085)CCB(n=43)受体阻滞剂(n=68)利尿剂(n=271)ACEI(n=239)Goldberg AI, et al. Am J Cardiol 2019;75(12):793-795.与自由联合相比，SPC具有多重优势基于15项研究, 32331例受试者的荟萃

26、分析显示 21%依从性SBP 4.1mmHg不良事件 20%DBP 3.1mmHgGupta AK, et al. Hypertension 2019;55:399-407.总 结近期各国指南/建议相继更新发布，明确了高血压患者的治疗目标主要治疗目标为140/90 mm Hg，且都秉持了“降压达标，早期达标”的理念，并推荐全剂量联合治疗方案来帮助高血压患者血压尽早达标。全剂量ARB+HCTZ 如SPC 氯沙坦/HCTZ100mg/12.5mg一片便是依从指南的全剂量联合优化降压治疗，更强效降低血压，提高达标率；机制互补作用更全面，保护靶器官的同时降低患者心脑血管风险，且依从性及安全性好。 TH

27、ANK YOU !Back up高剂量RASI能更充分有效抑制RAS，阻断AngII合成；而ARB通过可以通过压力/非压力两条途径全面干预心肾事件链的各个环节，且呈剂量依赖性；全剂量ARB具有降压及靶器官保护的循证医学证据。ARB通过压力/非压力两条途径全面干预肾脏疾病事件链危险因素高血压糖尿病内皮功能障碍微量白蛋白尿大量蛋白尿肾病性蛋白尿终末期肾病(ERSD)死亡Ang II肾小球内压 压力依赖性途径细胞因子细胞外基质直接损伤肾脏 非压力依赖性途径减少肾小管的钠水重吸收降低血容量扩张肾小球出球小动脉ARB减少蛋白尿抑制细胞增殖肥大延缓肾纤维化Barra S, et al. Expert Op

28、in. Pharmacother. 2009; 10(2): 173-189. Houston Miller N, et al. Nurs Res Pract. 2019; 2019: 101749. RAS活性若不能完全被抑制ARB的靶器官保护作用也未能充分显示尽管ACEI和ARB治疗能够给患者带来益处，但是仍有相当一部分患者发生肾脏疾病和死亡。有研究者推测目前ACEI和ARB肾脏保护作用受到限制的原因是由于不能够完全地抑制RAS的活性。Nephrology 2019 ;15 :5760.JNC8 推荐ARB使用至目标靶剂量基于充分的循证医学证据，ARB被JNC8推荐为起始治疗用药JNC8明

29、确推荐氯沙坦降压治疗目标剂量为100mg （1片）缬沙坦160-320mg（2-4片80mg）厄贝沙坦300mg（2片150mg）坎地沙坦12-32mg（3-8片4mg）替米沙坦及奥美沙坦未被推荐JAMA.doi:10.1001/jama.2019.284427 Published online December 18, 2019.发现：1片氯沙坦100mg是研究剂量与临床处方剂量最一致的剂量降压药种类药物提供剂量常用剂量/天日使用频率利尿剂氯噻酮25mg12.5-25mg1呋喃苯胺酸20 mg, 40 mg, 80 mg20-80mg2螺内酯25 mg25-50mg1氨苯蝶啶/HCTZ75/50 mg37.5/25mg-75/50mg1阿米洛利5 mg5-10mg1-2阿米洛利/HCTZ5/50 mg5/50mg1HCTZ12.5, 25 mg12.