头颈部鳞癌治疗进展课件

1、头颈部鳞癌治疗进展头颈部肿瘤概况1每年全球新诊断644000例，占全身肿瘤的16% -40% ，其中2/3在发展中国家， 2/3就诊时为、期2我国头颈部肿瘤占全身肿瘤的10%头颈肿瘤的死亡率约50390头颈肿瘤病理为鳞状细胞癌 (SCCHN) 头颈部鳞癌治疗概况手术治疗放射治疗化学治疗靶向治疗从扩大根治术转向保留器官或器官功能保护适形调强放疗(IMRT)和改变分割照射方法使放疗的耐受性和临床疗效得到了提高 有效化疗药物在局部晚期SCCHN综合治疗中的作用受到越来越多的重视分子靶向药物为头颈部恶性肿瘤的治疗提供了更多选择途径手术治疗主要手段之一 , 超过100年历史,手术治疗与放射治疗的综合成为

2、许多病种的标准治疗模式手术治疗缺点 1 根治性手术通常导致外形改变 2 影响重要器官的功能,如语言、吞咽、咀嚼等 3 晚期疾病局部和远地失败率很高功能保全性治疗尤为重要头颈部鳞癌治疗进展 针对特异性抗体的靶向治疗，例如表皮生长因子受体(EGFR)，与放疗联合效果优于RT，但与RCT比较还需进一步研究对肿瘤远处转移或无法手术切除的患者，提倡姑息化疗和靶向治疗。重复照射或IMRT能够提高肿瘤的局部控制率，但毒性较大超分割或加速放疗协同补充效果优于经典放疗。尤其IMRT更好调整剂量的分布诱导化疗后，肿瘤的远处转移率低于单纯放疗(RT)及同期放化疗(RCT) 头颈肿瘤治疗选择T1-2期头颈部肿瘤喉癌、

3、口腔、口咽、下咽癌等（鼻咽癌放疗首选）放疗 vs 手术，同步放化疗明显改善OS疗效相近功能保留放疗明显好于手术治疗头颈部肿瘤局部放射治疗的优势：恶性程度高易有邻近结构侵犯颈淋巴结转移多见肿瘤对放疗较敏感放射治疗进展 影像学、放射治疗设备、放射技术、放射物理学、放射生物学为放射治疗提供了基础。放疗技术常规放疗非常规分割放疗三维适形放疗(3D-CRT)调强放疗IMRT)断层放疗和图像引导放疗(IGRT)自适应放疗(ART)放疗分割、分次方法分割方法 剂量Gy/次 周分割数(次) 治疗间隔(小时)常规 1.82.0 5 24超分割 1.11.2 10 6加速超分割 1.51.6 1015 68后程加

4、速 先1.82.0 5 24超分割* 后1.5 10 68改良加速 先小野后大野 超分割* 1.6 10 68 头颈部鳞癌常规与超分割照射3年生存率分类比较解剖部位 常规照射(%) 超分割照射(%) p值口腔癌T1-2 49% 63% p=0.06T3-4 19% 57% p0.004口咽癌T1-2 73% 91% p =0.08T3-4 24% 57% p =0.009喉癌T1-2 65% 78% p =0.14T3-4 34% 63% p 0.001头颈部鳞癌各分割方法的2年疗效比较2年未 常规分割 超分割 加速超分割+间隔 后加速超分割 n=268 n=263 n=274 n=268局/

5、区 46.0% 54.4% 47.5% 54.5%控制率 =0.045 =0.050无病 31.7% 37.6% 33.2% 39.3%生存率 =0.067 =0.054总生存率46.1% 54.5% 46.2% 50.9% K.K.Fu Int J Radiat Oncol Biol Phys2000；48：7-16诱导化疗诱导化疗+放射治疗的II期研究诱导化疗的III期随机分组研究诱导化疗1诱导化疗+放疗并未提高生存率，治疗结果与手术+术后放疗相似，但化放疗可以明显降低远处转移率22/3患者可通过化放疗保留喉的正常功能3局部复发多发生于化放疗组。4诱导化疗加放疗无严重的副作用。EORTC

6、24971/TAX 323Patients with locally advanced stage III or IV unresectable SCCHN (N = 358)TPF Docetaxel 75 mg/m2 IV Day 1 Cisplatin 75 mg/m2 IV Day 1 5-FU 750 mg/m2/d IV x 5 days Every 3 wks for 4 cycles (n = 177)PF Cisplatin 100 mg/m2 IV Day 15-FU 1000 mg/m2/d x 5 daysEvery 3 wks for 4 cycles (n = 18

7、1)RT Conventional: 66-70 Gy* OR Accelerated: 70 Gy* OR Hyperfractionated: 74 Gy*Follow-up every 3 mos Surgery for residual disease permitted 3 mos after RTPrimary endpoint: PFSSecondary endpoints: RR, OS, toxicity, QOL*Total dose.Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2007;357:1695PFSOSTAX 324CRT Carbopl

8、atin AUC 1.5, weekly Daily radiotherapy, 5 days/wk, followed by surgery as neededPatients with SCCHN No prior chemotherapy, radiotherapy, surgery; PS 0/1, Stage III/IV disease(N = 539)TPFDocetaxel 75 mg/m2 IV Cisplatin 100 mg/m2 IV 5-FU 1000 mg/m2/d IV x 4 days Every 3 wks for 3 cycles (n = 280)PFCi

9、splatin 100 mg/m2 IV5-FU 1000 mg/m2/d CI x 5 days Every 3 wks for 3 cycles (n = 259)Primary endpoint: OSSecondary endpoints: PFS, safetyPosner M, et al. N Engl J Med 2007;357:1705总生存期缓解率TAX 324小结 含紫杉醇类的联合化疗方案（TPF）对于全部头颈部肿瘤，TAX323和TAX324证明相对PF方案提高了总生存和肿瘤缓解率，在多项临床三期试验中已经获得了认可，法国治疗中心的临床III期研究，证明该方案对于咽喉

10、和喉咽部局部进展期肿瘤提高了三年有效保喉率（70%）优于PF方案（57%），现成为NCCN推荐治疗方案。 头颈部肿瘤分子靶向治疗进展分子靶向治疗特征特征2特征3特征1以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点发挥更强的抗肿瘤活性减少对正常细胞的毒副作用。 靶向治疗的优势 晚期乳腺癌美罗华Avastin + 化疗Herceptine + TaxolIressa + 化疗B细胞非霍奇金淋巴瘤晚期NSCLC，结直肠癌NSCLC在实体瘤疗效增益方面初步结果令人鼓舞头颈部肿瘤的分子靶向治疗 Add your title in here吉非替尼( Iressa, Gefitinib) 厄洛替尼(Erlotinib,

11、Tarceva) 贝伐单抗(Avastin, Bevacizumab) 血管内皮抑素(Endostatin, YH -16) 西妥昔单抗(C225, Cetuximab) 尼妥珠单抗（Nimotuzumab）索拉非尼(Sorafenib) PS-341 (Bortezom ib) 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂血管内皮生长因子受体抑制剂抗EGFR的单克隆抗体其它 头颈部鳞癌细胞中高表达 HER-2/neu基因血管内皮生长因子(VEGF)表皮生长因子受体(EGFR)头颈部肿瘤靶向治疗的实验依据 EGFR靶点的重要作用Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4

12、:S16-S2223451抑制细胞凋亡促进细胞增殖促进细胞的低分化促进血管生成促进细胞的转移和侵袭EGFR 在人类肿瘤中的表达情况31-48%膀胱癌40-63% 神经胶质瘤35-70% 卵巢癌14-91% 乳腺癌50-90% 肾癌40-90% 非小细胞肺癌30-95% 胰腺癌90-100%头颈部肿瘤72-82% 结直肠癌参考文献肿瘤EGFR 表达百分比肿瘤类型Salomon (1995); Chow (1997)Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998)Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997)Klijn (1

13、992); Bucci (1997);Walker (1999)Salomon (1995); Yoshida (1997)Fujino (1996); Fontanini (1998)Salomon (1995); Uegaki (1997)Salomon (1995); Grandis (1996)Salomon (1995); Messa (1998)EGFR表达对头颈部鳞癌预后的意义EGFR 和TGF 的高水平表达将会降低无疾病生存期和总生存率EGFR表达TGFa水平低度 中度高度p=0.00011.00.80.60.40.20无疾病生存比例0123456术后年数p=0.0001低度

14、中度高度1.00.80.60.40.20无疾病生存比例0123456术后年数Grandis, et al. J Natl Cancer 1998;90:824832阻断EGFR（表皮生长因子受体）阻断EGFR（表皮生长因子受体）爱必妥TM (西妥昔单抗)IgG1 单克隆抗体特异性靶向于EGFR及其异二聚体，阻止配体与EGFR的结合与内源性配位体相比，与EGFR的亲和力更高阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信号传导刺激受体内化 Fc区域可能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADDC）西妥昔单抗联合放疗治疗局部进展期SCCHN局部晚期头颈癌高剂量放疗 西妥昔单抗III期临床研究BONNERBon

15、ner J, et al. N Engl J Med submittedBonner et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; 23: Abstract 5507.Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006;354:567Bonner et al. Lancet Oncol 2010; 11: 2128分层Karnofsky 评分:90-100 vs. 60-80区域淋巴结:阴性vs. 阳性肿瘤分期:AJCC T1-3 vs. T4放疗分割*:同步增强vs. 每日一次vs. 每日两次Arm 2 (RT+E)放疗 +爱必妥TM 每周方案

16、随 机 分组Arm 1 (RT)放疗 * 研究者选择治疗方案Bonner et al, ASCO 2004爱必妥TM (西妥昔单抗)治疗方案 第 2 组 放疗 + 爱必妥TM 爱必妥TM 第 1 周: 400 mg/m2 IV (不放疗) 第 28 周: 250 mg/m2 IV (随后放疗) 放疗 同上放疗后颈部清扫 推荐用于 N1期颈部病变 66.5 周72.076.86064 每 日 两 次第 1 组 放疗6 周72.0 Gy42 同 步 增 强7 周70.0 Gy35 每 日 一 次持续时间总剂量Fractions方 案424 名患者参加国家: 欧洲，美国，澳大利亚，南美洲，新西兰，以

17、色列 2004 ASCO大会已报道了初步试验结果患者入组情况 单纯放射 (N=213) 联合治疗组(N=211)年龄（中位值） 58 (3583) 56 (3481)性别 (男/女) 169 (79)/44 (21) 171 (81)/40 (19)KPS评分 (90100/6080/以上) 141/71/1 (66/33/1) 147/63/1 (69/30/1)淋巴分期(N0/N+) 41/172 (19/81) 43/168 (20/80)原发灶分期 (T13/T4) 153/60 (72/28) 152/59 (72/28)放射治疗方法同期推量 119 (56) 118 (56)每天一

18、次 57 (27) 54 (26) 每天两次 37 (17) 39 (18)原发肿瘤位置 口咽 135 (63) 118 (56)下咽 27 (13) 36 (17)喉 51 (24) 57 (27)AJCC (分期 III/IV) 51/161 (24/76) 55/156 (26/74)EGFR 状态检测到 170 (80) 166 (79)未检测 3 (1) 0未知的 40 (19) 45 (21)*n (%).AJCC=美国癌症联合委员会研究结果（一） 64%P=0.02 OR=0.5774%0.05Log-rank 检验p值31%37%3* 年无疾病生存率42%46%2 *年无疾病生

19、存率RT+E (N=RT+E) (N=213)RT(N=211)总有效率5* 年无疾病生存率45.6%36.4%研究结果（二）放疗+西妥昔单抗放疗5年总生存期（中位随访60个月） 研究结果（三）爱必妥TM联合放疗单纯放疗组局部控制中位时间24.4月14.9月Hazard=0.68,P=0.005随访期为54个月中位总生存期49.0月29.3月Hazard=0.74,P=0.03中位无疾病进展期17.1月12.4月Hazard=0.70,P=0.006联合组病人死亡风险比单纯放疗组降低26%研究结果（四）皮疹（24级） 轻度皮疹（无/1级） 0-1级 2-4级 N 81 127中位OS（月） 2

20、5.6 68.8+HR(cl)=0.49（0.34-0.72）,P=0.002常见的不良反应3*输液反应45疲乏/不适43口腔干燥2530吞咽困难5452粘膜炎/口腔炎34*18皮肤反应3/4 级 3/4 级不良反应 %RT+E (N=208)RT (N=212)安全性西妥昔单抗能增加放疗效应，显著延长患者无病生存期，提高5年长期生存率，并可降低32%的局部和区域进展及26%的死亡风险，提高中位局部控制时间，且不会增加放疗引起的急性副作用，其主要毒性反应方面，34级毒性反应的发生率2组相似，痤疮样皮疹及输液反应的发生率联合西妥昔单抗组显著增加。追踪报道西妥昔单抗治疗组患者出现严重痤疮样皮疹总生

21、存期出现显著改善。西妥昔单姑息化疗(一线)EXTREME研究N Engl J Med 2008;359:1116-1127EXTREME研究：研究设计Vermorken JB, et al. New Engl J Med 2008;359:111627EXTREME研究：基线特征a包括远处转移和局部复发 Vermorken JB, et al. New Engl J Med2008;359:111627联合爱必妥治疗有效率提高近一倍Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008;359:11161127EXTREME研究：有效率8/20/2022联合爱必妥治疗延长无进展生存期8/20/2022联合爱必妥治疗延长生存期8/20/2022爱必妥联合以铂类为基础的化疗： 不良反应可控1.0概率0.90.80.70.60.50.40.30.20.1 006121824303642485460时间（月）风险比 = 0.62; p=0.13患者喉切除7812RT938爱必妥 + RT 爱必妥可明显增加保喉率