孕激素在闭经和流产中的临床应用课件

1、孕激素在闭经和流产中的临床应用南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院 吴 洁内容孕激素的分类及特点在生殖内分泌疾病中的应用闭经功血流产 孕激素的分类及特点天然孕激素合成孕激素孕激素分类17 -羟孕酮19-去甲基睾酮 醋酸甲羟孕酮 (MPA) 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 醋酸环丙孕酮 甾烷 炔诺孕酮 地索高诺酮 诺孕酯 孕二烯酮19-去甲基孕酮 地美孕酮 普美孕酮 Nestorone 屈美孕酮 雌烷 炔诺酮 (NETA) 烯丙雌醇 Ethinodiol diacetate 利奈孕酮 Norethinodrel 黄体酮Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI

2、:S7-S16孕激素PRARERGRMR孕酮500010100地屈孕酮750醋酸环丙孕酮90 6068醋酸甲羟孕酮 1155029160炔诺酮 7515000左炔诺孕酮 15045 000 孕酮和孕激素与受体亲和力比较子宫内膜的转化增生期子宫内膜分泌期子宫内膜达芙通子宫内膜转化剂量10-20mg/d总剂量140mg孕激素的临床应用闭 经闭 经定义:非生理性停经6个月以上或3个周期以上，称闭经。生理性闭经：青春期前，绝经期后妊娠， 哺乳闭经的分类原发闭经女性18岁仍无月经。继发闭经曾有过月经，又停经6个月以上或3个周期以上。下丘脑垂体促性腺激素释放激素(GnRH)垂体促性腺激素FSHLH孕激素雌

3、激素中枢皮层生殖内分泌轴？卵巢的周期 卵泡 排卵 黄体 白体激素的周期 雌 雌 雌 孕 孕内膜的周期增殖期 分泌期 月经期月经周期的调节闭经的病因 子宫性 卵巢性 垂体性 中枢神经-下丘脑性病因无子宫子宫内膜受损特点原发或继发闭经卵巢功能正常子宫性闭经卵巢性闭经病因先天性性腺发育不全卵巢早衰对促性腺激素不敏感手术、放疗、化疗特点 E2 FSH、LH 卵巢性闭经的治疗有子宫的用雌、孕激素周期序贯治疗。有Y染色体的应尽早切除性腺，术后用HRT。保存子宫者仍应加孕激素。垂体性闭经病因原发性垂体促性腺激素缺乏继发性垂体前叶功能低下席汉氏综合征垂体瘤垂体瘤术后或垂体损伤特点E2 FSH LH 垂体性闭经

4、的治疗病因治疗调经：E+P生育：促排卵HMG中枢-下丘脑性闭经器质性：中枢-下丘脑疾病畸形、肿瘤、损伤功能性：中枢-下丘脑分泌功能异常 GnRH 量异常缺乏FSH、 LHE2闭经中枢-下丘脑功能异常GnRH 质异常失去脉冲FSH、 LHE2失去周期GnRH 量异常缺乏E2调经：E+P排卵：HMG GnRH中枢-下丘脑功能异常的治疗GnRH 质异常失去脉冲E2调经：P排卵：CC闭经的诊断EP卵巢功能闭经原因+有卵泡发育有排卵正常月经-无卵泡发育无排卵 卵巢性(FSH, LH) 垂体性(FSH, LH)下丘脑性（部分）+-有卵泡发育无排卵下丘脑性（部分）(FSH、LH正常 )闭经的治疗EP卵巢功能

5、闭经原因治疗+有卵泡发育有排卵正常月经-无卵泡发育无排卵卵巢性、垂体性下丘脑性（部分）E+P+-有卵泡发育无排卵下丘脑性（部分） P高PRL血症：溴隐停 闭经的治疗闭经类型调经促排卵卵巢性 E+P垂体性 E+PHMG下丘脑性 E+P， PCC ，HMGLHRH高PRL溴隐停溴隐停 先兆流产和习惯性流产胎儿是两个组织不相容个体的“交配产物胎儿具有父方50%遗传物质，这意味着对于母体而言它是一种半同种异体移植物胎儿的基因型表现为促进本身发育的同时，保护自己免受母体免疫系统攻击母体的免疫系统保护母体免受攻击在这场对抗中产生了微妙的平衡和妥协，称为“母体对妊娠的适应免疫排斥 妊娠可比作一种半自体移植，

6、50%胎儿抗原对母体是种异物孕酮维持妊娠的机制第一阶段：黄体期孕酮与胚泡着床第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节第一阶段：黄体期孕酮与胚胎着床0714212836.036.537.0C雌激素孕酮月经周期 (示意图)下丘脑垂体垂体激素滤泡子宫内膜宫颈粘液卵巢激素孕酮和胚胎种植维持子宫内膜蜕膜化调节子宫平滑肌的收缩性和宫颈机能行使“免疫类固醇 的职能，促进母体免疫系统对半同种异体移植物胎儿的免疫耐受通过淋巴细胞分泌的孕酮诱导封闭因子PIBF使免疫内环境向有利于妊娠的方向开展血液中孕酮水平 排卵前 1ng/ml 黄体期 5-20ng/ml 早孕期 20-30ng/ml 中孕期 50-100ng/ml

7、晚孕期 100-400ng/ml妊娠第10周前，孕酮主要由卵巢妊娠黄体生成，如外源性孕酮维持早期妊娠直到妊娠第10周， 10周后可由胎盘分泌由于妊娠期孕酮分泌的个体差异性很大，以孕酮浓度作为判断妊娠预后的指标，临床应用价值有限排斥还是保护? 滋养层发育中的胚胎母体血供第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节Th1细胞介导NK细胞介导免疫排斥途径Th1 : 1型T辅助细胞 NK : 自然杀伤细胞抗体介导抗体AB介导的胚胎毁损或保护 对称性抗体结合效应器功能补体激活细胞毒作用 吞噬细胞作用胚胎毒性抗体FabFc不对称抗体结合无效应器功能 无补体 无细胞毒作用 无吞噬细胞作用封闭抗体(掩蔽胎儿抗原)流产倾

8、向胚胎保护Th1细胞介导的胚胎毁损 “血管自主性截断 fgl2 (凝血因子IIa ) 凝血 血管炎 胚胎血供激活淋巴因子激活的杀伤LAK细胞导致流产Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13Th1应答为主Th1细胞因子触发NK细胞介导的胚胎毁损导致流产Th1TNFIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13蜕膜NK细胞活性+IL-2 和TNFa使NK细胞转为LAK细胞 孕酮诱导封闭因子Progesterone Induced Blocking Factor, PIBF 诱导生成不对称抗体(非-细胞毒

9、性) 支持Th2应答为主(妊娠-保护性) 降低NK细胞活性 PIBF是胚胎存活的关键孕酮PIBFTh2进展为正常妊娠PIBF联系着内分泌系统和免疫系统孕酮PIBFTh1流产Ru 486孕酮PIBF+PIBF抗体Th1流产J: Szekeres-Bartho J Int Immunopharm 2001; 1:1037.黄体功能缺乏 流产黄体期支持 妊娠维持孕酮分泌孕酮HCG ?黄体期孕酮作用缺乏的原因卵泡生长发育不良，颗粒细胞(大黄体细胞)和卵泡膜细胞(小黄体细胞)的成分较少，孕酮分泌量缺乏。子宫内膜孕酮受体缺乏。宫腔内的炎症，如衣原体感染，可能导致孕酮在子宫内膜上的作用不良。妊娠丧失尽管有强

10、大的繁殖能力，人类的生殖效率却相对低下：例如一个月经周期的受孕时机很多，但受孕率仅有30%，而且胚泡种植后的妊娠丧失率也较高胎儿先天畸形或有先天疾病母亲高龄，吸烟，子宫畸形都可能是妊娠丧失的原因，不过大局部原因目前仍不能解释流 产从目前掌握的根底科学和流行病学资料，流产不是一个独立的事件，而是复杂的相互关系的人口、生理和心理危险因素的综合结果独立的影响因素为：高龄、低体重指数、低血清孕酮水平，所有这些定期检查可以检测以上这些情况补充孕激素可能有效ART周期的黄体支持的依据ART促排卵周期GnRH-a的降调作用严重干扰了黄体期孕酮产生的量和时间在取卵后未移植的周期，黄体期较移植周期短ART周期高

11、的雌激素水平可能有溶黄体的作用取卵手术中大量颗粒黄体细胞的丧失，黄体细胞减少正常周期中黄体的生成因子和溶黄体因子是一个动态的平衡 黄体生成因子 溶黄体因子人绒毛膜促性腺激素HCG 前列腺素促性腺激素LH 催产素孕酮 雌二醇地屈孕酮地屈孕酮拥有孕激素的一般特性，补充黄体功能缺乏，舒张子宫平滑肌，调节早孕期母体免疫应答，合成PIBF能抑制滋养层的炎性反响和继发的血栓形成，主要通过以下三个途径诱导不对称保护性 “封闭抗体阻断NK细胞脱颗粒诱导TH2细胞因子产生，以激发TH2主导的细胞保护性免疫应答循证医学证据1-根底研究证据 达芙通孕早期调节母体的免疫功能激活淋巴细胞合成孕酮介导封闭因子PIBFSz

12、ekeres-Barth J. Gynecol Endocrinol 2001;15(S5):43.地屈孕酮浓度 (g/ml)60504030201000 1.5 3 6 12 25 50 100PIBF阳性细胞 (%)地屈孕酮阻断小鼠应激诱发的流产Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.吸收 (%)01020304050对照组应激组应激组15 mg/kg 达芙通应激组50 mg/kg 达芙通应激组200 mg/kg 达芙通* p *血浆PIBF (ng/ml)对照

13、组应激组应激/地屈孕酮组204060*地屈孕酮上调应激诱导流产模型的PIBF% 不对称 IgG对照组应激组应激/地屈孕酮组204060*地屈孕酮上调应激诱导流产模型的不对称抗体 地屈孕酮对先兆流产妇女妊娠结局及 PIBF的影响分组治疗组27例先兆流产连续服用地屈孕酮3040 mg/天10天对照组16例健康孕妇不接受任何治疗作为对照。观察和测定工程开始前和治疗10天后血清孕酮尿PIBF的浓度 American Journal of Reproductive Immunology AJRI 2005; 53:16671 循证医学证据2 临床研究证据表1：地屈孕酮治疗对健康孕妇和先兆流产患者尿PIB

14、F浓度的影响 PIBF (pg/ml)检测均值标准差 检测均值标准差P值先兆流产n27正常对照n16+American Journal of Reproductive Immunology AJRI 2005; 53:16671 表2：地屈孕酮治疗对妊娠结局的影响 先兆流产n=27 正常对照n=16P值稽留流产早产分娩时的孕龄周数，均值+标准差新生儿出生体重g,均值+标准差 3/27 1/16 NS+1.12 NSAmerican Journal of Reproductive Immunology AJRI 2005; 53:16671 2/27 0/16 NS3373.57 +343.11

15、 NS100例妊娠出血并被超声诊断为绒毛膜下血肿7-11周的女性予以地屈孕酮40mg/d，诊断后用药至16周100例妊娠出血并被超声诊断为绒毛膜下血肿7-11周的女性予以地屈孕酮40mg/d，诊断后用药至16周，其中68%的病人来自IVF。流产率为7%流产率为18.7%(微粒化黄体酮)结论循证医学证据提示地屈孕酮可能通过诱导PIBF的产生改善先兆流产和习惯性流产孕妇的妊娠成功率。 推荐剂量 先兆流产 起始量：达芙通 4片/天；病症缓解后1片/8小时至病症消失，改为 2片/日 习惯性流产 达芙通 1片/次，2次/日至怀孕20周地屈孕酮在IVF周期的临床应用Zayed FF (2003) Saudi Arabia91个HMG刺激的 IVF 周期病人前瞻性研究地屈孕酮和HCG比较 地屈孕酮 20mg/天活产率 地屈孕酮17.8% HCG17.4% Domitrz J (1999) Poland518周期病人前瞻性研究地屈孕酮和肌内注射黄体酮比较 地屈孕酮30mg /天持续妊娠率 地屈孕酮21.9% 黄体酮20.5%地屈孕酮在IVF周期的临床应用430