《nclc靶向治疗》教学课件

1、晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗第1页，共72页。鳞状细胞癌(30%)多发生在细支气管内层扁平细胞好发于吸烟人群男性女性肿瘤生长缓慢小细胞肺癌(15%)多发生于细支气管旁细胞大部分因吸烟引起侵袭性较强诊断后5年生存率仅6%腺癌(40%)多发生在肺泡内层细胞好发于不吸烟 人群大细胞肺癌(15%)可发生在肺任何部位生长播散均较迅速第2页，共72页。EGFR-TKI的治疗其他靶向治疗主要内容第3页，共72页。酪氨酸激酶信号转导通路第4页，共72页。EGFR:表皮生长因子受体1表皮生长因子受体( HER)家族: 包括HER1 (erbB1, EGFR ) HER2 (erbB2, NEU) HER3 (e

2、rbB3) HER4 (erbB4) HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用EGFR基因位于Chr 7p112，包含28个外显子，其中,外显子1824编码受体酪氨酸激酶功能概述基因定位肿瘤细胞的增殖 血管生成 肿瘤侵袭 转移及抑制细胞凋亡有关第5页，共72页。EGFR酪氨酸激酶区突变Nature Review. 2007, 7: 169第6页，共72页。NSCLC中EGFR突变率北美和西欧: 10%左右东亚: 30-50%在亚洲 女性 非吸烟 腺癌患者中高达70-80%2014 NCCN推荐: 吉非替尼 阿法替尼 厄洛替尼靶向药物: 测序法荧光定量PCR检测方法: 突变率：第7页，共72

3、页。组别突变类型所占比例TKIs药物敏感度1Exon 19 deletion;Exon 21 L858R90%敏感2Exon 20 T790M/Exon 19 deletion;Exon 20 T790M/Exon 21 L858R;Exon 19 G719X, Exon 21 L861Q 7%有限敏感3Exon 20 T790M alone; Exon 20 insertion 3%不敏感EGFR突变类型与靶向药物敏感性第8页，共72页。1999.1-2001.7易瑞沙上市前 (n=58)2002.7-2004.12易瑞沙上市后 (n=78)日本136例EGFR敏感基因突变患者总生存期一项评

4、估易瑞沙日本上市后对EGFR敏感基因突变患者生存期影响的回顾性研究基线特征均衡可比日本易瑞沙上市前后突变患者生存期的比较Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.第9页，共72页。Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.易瑞沙上市后突变患者的总生存延长至27个月，较上市前显著延长1倍1.00.80.60.40.2001224364860时间 (月)生存概率1999-2001(n=58)2001-2004(n=78)HR=0.48P0.00113.627.213.6个月第10页，共7

5、2页。1. 一线治疗？2. 二线治疗？3. 化疗+ EGFR-TKI？维持治疗?什么时候使用EGFR-TKI 1. 一线治疗？第11页，共72页。IPASS研究：易瑞沙对照卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案* 入组患者IIIB/IV期NSCLC具有可测量病灶既往未接受化疗年龄18岁腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期12周PS 0-2

6、终点主要终点：PFS(非劣效性)次要终点缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物易瑞沙250 mg/d第12页，共72页。突变患者一线使用易瑞沙，显著降低进展风险达52%048121620240.00.80.20.40.61.0无进展生存概率时间 (月)易瑞沙 (n=132) 9.5 月卡铂/紫杉醇 (n=129)HR=0.48P0.000152%Mok TS, et al. NEJM 2009;361:947-957.Mok T. Presented at ESMO 2008.9.5 月6.3 月第13页，共72页。IPASS研究结果得到了其它临床研究的印证易瑞沙(

7、n=115)卡铂+紫杉醇(n=115)IIIB/IV期NSCLCEGFR基因敏感突变既往未化疗ECOG PS 0-175岁 (N=230)主要终点PFSNEJGSG002研究R易瑞沙(n=88)顺铂+多西他赛(n=89)IIIB/IV期或复发的NSCLCEGFR基因敏感突变既往未化疗ECOG PS 0-175岁 (N=177)主要终点PFSWJTOG 3405研究R男性：36吸烟：38腺癌：93男性：31吸烟：41腺癌：97Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; Pub

8、lished online December 21, 2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.第14页，共72页。两项研究均证实易瑞沙较化疗显著延长PFSMaemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; Published online December 21, 2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.NEJGSG002研究WJTOG 3405研究1.00.80.60.40.20.00时间 (月)9无进展

9、生存概率1827HR=0.30 95% CI= 0.22-0.41P0.001时间 (月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.48995% CI= 0.336-0.710P0.0001易瑞沙卡铂+紫杉醇N114110中位PFS (月)10.85.4易瑞沙顺铂+多西他赛N8686中位PFS (月)9.26.3无进展生存概率第15页，共72页。IPASS无进展生存分析第16页，共72页。 所有人群M+人群 M-人群突变未知人群IPASS总生存最终生存分析第17页，共72页。结论和关键点治疗策略的改变，突变患者一线治疗可以选择EGFR-TKI 吉非替尼一线治疗与化疗相比显

10、著提高EGFR突变型NSCLC的PFS吉非替尼一线治疗与化疗相比不能提高EGFR突变型NSCLC的OS化疗组患者大量交叉至二线吉非替尼治疗严重影响OS数据 第18页，共72页。Rosell R et al.J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503Oral特罗凯 vs化疗用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)：EURTAC研究的中期分析结果第19页，共72页。EURTAC; NCT00446225Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.*顺铂75mg/m2 d1/

11、多西他赛75mg/m2 d1; 顺铂75mg/m2 d1/吉西他滨1250mg/m2 d1,8;卡铂AUC6 d1/多西他赛75mg/m2 d1; 卡铂AUC5 d1/吉西他滨1000mg/m2 d1,8.III期、随机、开放、阳性对照研究主要研究终点无进展生存 (PFS)中期分析计划在观察到88个事件后进行次要研究终点客观反应率 (ORR)总生存 (OS)进展部位安全性血浆EGFR 突变分析生活质量 (QoL)既往未接受过化疗IIIB/IV期NSCLCEGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变 ECOG PS 02(n=174)R分层因素突变类型ECOG PS (0 vs 1 vs

12、2)特罗凯 150mg/day疾病进展含铂双药化疗q3w，4个周期*疾病进展EURTAC研究设计第20页，共72页。无进展生存概率特罗凯 (n=86)化疗 (n=87)HR=0.37 (0.250.54)Log-rank p0.0001时间(月)03691215182124273033Patients at risk特罗凯 866354322117974220 化疗 8749208543100001.00.80.60.40.209.75.2EURTAC研究ITT人群的PFSRosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.第

13、21页，共72页。EURTAC研究结论EURTAC研究是第一个EGFR-TKI对比化疗一线用于高加索人群中EGFR突变型NSCLC的前瞻性研究研究结果证实特罗凯相比标准化疗有显著的PFS获益降低63%的进展风险(HR=0.37)OS数据尚不成熟；组间交叉水平高Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.第22页，共72页。周彩存 等.J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520Poster discussionOPTIMAL研究的疗效和生活质量(QoL)分析更新(OPTIMAL：

14、特罗凯 vs吉西他滨/卡铂一线治疗EGFR活化突变型晚期NSCL的III期随机开放研究)第23页，共72页。次要研究终点OSORR至疾病进展事件(TTP)反应持续时间健康相关QoL(HRQoL)探索性生物标志物分析特罗凯 150mg/天卡铂 (AUC5 d1) +吉西他滨(1000 mg/m2 d1,8)q3w,最多4个周期未接受过化疗IIIB/IV期NSCLCEGFR活化型突变(外显子19缺失或外显子21的L858R突变) ECOG PS 02 (n=165)R1:1OPTIMAL; NCT00874419分层因素突变类型组织学类型吸烟状态Zhou C et al. J Clin Oncol

15、 2011;29 (suppl):abstract 7520.OPTIMAL研究设计一线晚期NSCLC治疗III期、随机、开放、阳性对照试验主要研究终点PFS第24页，共72页。Zhou C et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520.无进展生存概率1.00.80.60.40.20051015202530事件 (月)Patients at risk特罗凯 82705129820G/C722641000n事件, n (%)中位PFS, 月95% CI8258 (70.73)13.710.5815.287264 (88.89)4.64.215

16、.42HR=0.164 (95% CI: 0.1050.256)Log-rank p0.0001特罗凯G/C13.74.6OPTIMAL结果：PFS 第25页，共72页。OPTIMAL研究关键点本研究是关于亚洲人群中EGFR活化突变型NSCLC的前瞻性III期研究PFS为13.7个月(HR=0.16), 进一步证明了EGFR-TKI与化疗相比在EGFR活化突变型NSCLC中的卓越疗效EGFR-TKI可能使患者QoL获得有临床意义的显著提高，可能性超过化疗六倍以上第26页，共72页。1. 显著提高疗效2. 显著延长PFS 3. 显著提高生活质量 突变患者一线使用EGFR-TKI 第27页，共72

17、页。1. 一线治疗？2. 二线治疗？3. 化疗+ EGFR-TKI？维持治疗?什么时候使用EGFR-TKI 1. 一线治疗？第28页，共72页。易瑞沙对照多西他赛治疗复治的晚期NSCLC患者：来自四项临床研究的荟萃分析Comparison of Gefitinib and Docetaxel in patients with pretreated advanced NSCLC: Meta-Analysis from four clinical trials 第29页，共72页。参与荟萃分析的四项研究INTERESTV-15-32SIGNISTANAN1466489141161研究III期III

18、期II期III期统计学非劣效性*优效性*非劣效性-优效性主要终点OSOS症状及生活质量改善PFS*所有人群；*FISH+人群中第30页，共72页。荟萃分析的主要结果：易瑞沙与多西他赛无进展生存期相似时间 (月)生存概率易瑞沙多西他赛N=2224P=0.3784HR=0.9695%CI: 0.87-1.05第31页，共72页。荟萃分析的主要结果：易瑞沙与多西他赛总生存期相似生存概率时间 (月)N=2204P=0.5773HR=1.03 95%CI:0.93-1.13易瑞沙多西他赛第32页，共72页。无突变的患者中易瑞沙二线疗效如何？INTEREST生物标志物研究-在无EGFR敏感突变的患者中，易

19、瑞沙和多西他赛的生存也无显著性差异GefitinibDocetaxelN106123Events96107Primary Cox analysis with covariatesHR (95% CI) = 1.24 (0.94, 1.64) p=0.1353第33页，共72页。患者分蹭层未经化疗IIIB vs IV期ECOG PS (0 or 1 vs 2)不吸烟/曾吸烟/吸烟地域PDDuringChemo(n=424)多西他赛或培美曲塞*特罗凯150mg/day首要终点OS次要终点OS （EGFR IHC状态）PFS （所有患者和EGFR IHC状态）ORR, TTP, 安全性, PK/PD

20、分子学状态特罗凯二线临床试验:TITAN研究PD = progressive disease; CT = chemotherapy; IHC = immunohistochemistry; PFS = progression-free survival; ORR = overall response rate; PK/PD = pharmacokinetics/pharmacodynamics; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status; *at investigators discretion; st

21、andard regimens无PDSATURN留取肿瘤样本四周期标准含铂一线治疗(n=2,590)1:1开放*At investigators discretion; standard regimens第34页，共72页。TITAN研究:主要终点-OS1.00.80.60.40.2003691215182124273033363942454851No at risk特罗凯203120765238292218151088543320化疗 2211448963402220149776432200特罗凯 (n=203) 化疗(n=221)5.35.5HR=0.96 (0.781.19)Log-ra

22、nk p=0.7299时间 (月)OS 概率第35页，共72页。可检测EGFR状态的患者93%为EGFR野生型1.00.80.60.40.200369121518212427303336394245 48 514.46.6特罗凯 (n=75)化疗(n=74)HR=0.85 (0.591.22) 1.00.80.60.40.200369121518212427303336394245 48 5119.3特罗凯 (n=7)化疗(n=4)HR=1.19 (0.1211.49) EGFR WTEGFR Mut+P0.004P值无意义OS 概率时间 (月)OS 概率时间 (月)特罗凯化疗人数74无事件3

23、1第36页，共72页。1. 一线治疗？2. 二线治疗？3. 化疗+ EGFR-TKI？维持治疗?什么时候使用EGFR-TKI 1. 一线治疗？第37页，共72页。张力 et al.J Clin Oncol 2011;29 (Suppl. 15) (Abstract LBA7511)Oral吉非替尼作为维持治疗用于中国人群局部晚期或转移性NSCLC的随机安慰剂对照的III期平行研究：疗效、耐受性和生物标志物分析(INFORM; C-TONG 0804)第38页，共72页。INFORM; C-TONG 0804; D7913L00071; NCT00770588INFORM研究设计1:1无进展n=

24、296含铂双药化疗* q3d, x4个周期安慰剂吉非替尼250mg/天疾病进展既往未接受过化疗IIIB/IV期NSCLCWHO PS 02中国患者晚期NSCLC的一线维持治疗III期、随机、多中心、平行、安慰剂对照研究主要终点PFS次要终点OSORRDCRHRQoL安全性*顺铂或卡铂+吉西他滨, 紫杉醇, 多西他赛或长春瑞滨疾病进展Zhang L, et al, 2011, ASCO, Oral abstract, #LBA7511.第39页，共72页。INFORM研究PFS1009080706050403020100PFS概率(%)081624324048566472808896104112

25、时间（周）吉非替尼安慰剂(n=148)(n=148)中位PFS, 月4.82.66个月PFS率,%47.315.012个月PFS率,%33.22.9事件, n(%)124(83.8)144(97.3)HR (95% CI)=0.42(0.33, 0.55); p8周 (%)所有患者7267符合抵抗标准的患者69中位PFS (月) 所有患者4.6符合抵抗标准的患者4.4中位OS (月)10.6Yamomoto N et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7524.第53页，共72页。研究关键点日本人群中进行的II期研究临床前研究显示阿法替尼对T7

26、90M突变具有抑制活性阿法替尼有用于特罗凯或吉非替尼治疗后进展的NSCLC患者后线治疗的可能第54页，共72页。Spigel D et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7505OralOAM4558g研究的终期疗效结果 一项评价MetMab或安慰剂联合特罗凯用于晚期NSCLC的II期随机对照研究第55页，共72页。R分层因素组织学类型吸烟史ECOG PS特罗凯150mg/天 + 安慰剂疾病进展曾接受12个方案化疗IIIB/IV期NSCLCECOG PS 02可获得组织标本(n=128)疾病进展特罗凯 150mg/天 + MetMAb 15mg

27、/kg IV q3w(n=23)若符合标准,则加用MetMAb*OAM4558g; NCT00854308*若符合标准,允许交叉到对组二/三线晚期NSCLCII期,随机,双盲,安慰剂对照研究主要研究终点MET阳性患者的PFSITT人群的PFS次要研究终点OSORRTTP治疗反应持续时间Spigel D et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7505.OAM4558g研究设计安全性HRQoL (FACT-L, LCSS)探索性生物标志物分析第56页，共72页。特罗凯 + MetMAb12.6(0.200.71)中位OS (月)(95% CI)特

28、罗凯 +安慰剂 1.5特罗凯 + MetMAb3.0(0.260.85)中位PFS (月)(95% CI)特罗凯 MetMab使c-Met IHC+患者进展风险下降2倍，死亡风险下降近3倍时间 (月)0369121518无进展生存的概率0.00.20.40.60.81.0PFS: HR=0.47 P=0.01OS: HR=0.37 P =0.002Spigel D et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7505.c-Met IHC+亚组PFS和OS特罗凯 +安慰剂 4.6时间 (月)总生存概率0.00.20.40.60.81.00369121

29、51821第57页，共72页。OAM4558g研究结论与特罗凯 +安慰剂相比，特罗凯 +MetMab联合使用 使Met阳性NSCLC患者的PFS和OS均得到显著提高Met阴性患者没有临床获益无论EGFR突变状态如何, c-Met IHC+的NSCLC患者均可从特罗凯 +MetMab的治疗中获益c-Met可能成为一个重要的NSCLC生物标志物Spigel D et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7505.第58页，共72页。A. T. Shaw, etc.J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 7507) Oral 比较克唑替尼与历史对照组对ALK阳性晚期NSCLC患者的生存影响第59页