神经内科晋升副主任（主任）医师病例分析专题报告（华法林相关脑出血病例分析）

1、 神经内科晋升副主任（主任）医师病例分析专题报告单位：*姓名：*现任专业技术职务：*申报专业技术职务：*2022年*月*日华法林相关脑出血病例分析导读：华法林相关脑出血（WICH）是与口服华法林相关的最严重并发症。由于此类患者的凝血功能如凝血酶原时间显著延长，国际标准化比值（INR）常明显增高，即使予以积极止血治疗后血肿也有可能继续扩大。为提高对WICH的认识，对WICH患者的临床特征及诊治情况结合相关文献复习并分析讨论，为临床诊治提供参考依据。病例1女性，61岁，因双下肢乏力半个月，加重4天入院。患者外出活动时自觉左下肢乏力，未予重视，逐步进展为出现右下肢乏力，左下肢乏力较前加重。既往有“风

2、湿性心脏病”7年余；1年前行“二尖瓣置换术及三尖瓣成形术”，术后口服华法林1.25mg/d，未规律监测INR。否认既往有“高血压病、糖尿病”等病史。体格检查：神志清楚，血压138/89 mmHg，心率82次/分，心律不齐，心尖区可闻及金属瓣膜音。神经系统查体：神清，言语流利，对答切题，查体合作，记忆力、计算力、定向力正常。双侧瞳孔等大等圆，对光反应灵敏，双侧眼球各向运动正常。双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，悬雍垂居中，双侧咽反射对称存在，软腭上抬可。左上肢肌力5级，右上肢肌力3级，双下肢肌力3级，四肢腱反射（+），右侧偏身浅感觉减退，右上肢指鼻试验欠稳准，右侧病理征阳性。1周后患者病情加重，查体：浅

3、昏迷，双侧瞳孔直径左侧右侧，双侧瞳孔对光反应迟钝，右侧病理征阳性。实验室检查：PT=13.2s，INR=1.15。病情加重后复查PT=12.4s，INR=1.08。影像学检查：头颅CT示双侧顶叶脑出血（图1AB）；病情加重后复查头颅CT示颅内血肿扩大，有“血肿分层”征象，幕上脑室受压移位，左侧侧脑室变窄，左侧部分脑沟裂池变窄（图1CD）。图1治疗：入院后立即停服华法林，给予维生素K以及冷沉淀补充凝血因子、20%甘露醇降颅压以及止血芳酸600mg，qd，静脉滴注治疗后，患者颅内出血继续扩大，意识障碍加重，入院后第7天出现浅昏迷。患者意识障碍无明显好转，家属拒绝继续治疗并自动出院。电话随访：出院1

4、周后死亡。病例2女性，57岁。因右上肢抖动3天，右侧肢体无力1天入院。既往有“高血压病、糖尿病”15年，未规律服药；有“风湿性心瓣膜病二尖瓣换瓣术”2年，术后口服华法林6.25mg/d，未监测INR；有“脑梗死”病史3次，遗留左侧肢体乏力。体格检查：神志清楚，二尖瓣面容，血压134/83 mmHg，心率84次/分，心律齐，心尖区可闻及收缩期杂音。两肺呼吸音清，未闻及啰音。肝、脾肋下未扪及，颜面及四肢无水肿。神经系统查体：神清，不全运动性失语，记忆力、计算力、定向力正常。双侧瞳孔等大等圆，对光反应灵敏，双侧眼球运动正常。左侧鼻唇沟较浅，伸舌偏左，悬雍垂居中，双侧咽反射灵敏。左侧肢体肌力3级，右侧

5、肢体肌力4级，左侧肌张力增高，右侧偏身浅感觉减退，左侧病理征阳性。实验室检查：入院凝血功能PT=63.9s，INR=5.37。影像学检查：入院时头颅CT示左侧额顶叶出血，可见脑出血血肿有“液平”征象（图2A）；入院后2天头颅CT示左侧额顶叶血肿较前扩大（图2B）；入院后6天头颅CT示出血较前增多（图2C）。图2治疗：入院后立即停服华法林，给予维生素K 110mg/d，肌肉注射4天，20%甘露醇降颅压治疗。入院后2天出现右侧肢体乏力加重，伴头痛。2周后患者病情稳定，转康复治疗，凝血功能：PT=11.2s，INR=0.97。发病后1个月，患者出现进食少，精神状态差，言语明显减少，头颅CT复查发现血

6、肿已吸收，右侧枕叶新发梗死灶，遂给予恢复华法林抗凝治疗，密切监测INR，恢复抗凝7d后凝血功能：PT=21.2s，INR=1.82。患者出院时可独立行走，华法林剂量为4.3mg/d随访5年无再发脑栓塞和脑出血。讨论抗凝相关脑出血的特点抗凝剂相关性脑出血通常是指应用华法林或肝素导致的颅内出血。华法林抗凝不足容易导致栓塞发生，而抗凝过度容易引起出血，应用华法林可增加颅内出血的死亡风险。由于过度抗凝导致凝血机制的异常，导致血液不凝固，多次复查头颅CT上可见出血灶内的“分层”（病例1）或“液平”（病例2）征象，这是WICH的典型影像学特征，而且是预后不良的重要标志。研究表明，与WICH严重不良预后有关

7、的危险因素包括INR20mL）、脑室出血以及神经功能恶化是WICH临床不良预后的独立预测因素。如何调整抗凝药？华法林应用存在明显的种群差异，目前大多研究结论主要是针对白种人群。中国人颅内出血的发生率是白种人的1.52倍。研究表明，要获得相同范围的INR，黄种人服用的华法林剂量较小，而白种人适中，黑种人则需要服用更大的剂量。有学者认为中国人将INR控制在1.82.4，栓塞和出血事件的发生率比INR维持在23更少。房颤是临床最常见的心律失常，也是目前临床华法林抗凝治疗的最强适应证，对于房颤的抗凝推荐，不同国家的指南也有一些差异，主要根据一些危险因素评分量表和抗凝出血风险量表确定治疗方案。CHA2D

8、S2-VASc评分量表在识别“真正低危”患者，特别是识别不需要抗栓治疗的患者具有优势，但在预测高危患者方面与CHADS2评分相当，且可能更好。HAS-BLED评分量表是评估抗凝出血风险临床最常用、最简便可靠的方法，3分时出血风险明显增高。华法林目前仍是中国房颤患者最常应用的口服预防栓塞的抗凝药物。但华法林抗凝存在严重的缺点，华法林的作用效果易受遗传和环境因素影响。INR是评估华法林抗凝治疗安全性和有效性的可靠指标，将INR控制在23可有效降低脑出血的发生风险，因此需要密切监测INR，根据监测结果调整华法林的使用剂量，使得华法林的药物依从性较差。新型口服抗凝药（NOAC）具有受药物作用影响小，不

9、需要常规监测凝血，出血等并发症较少的优点，美国指南明确推荐非瓣膜性房颤患者可应用NOACs。达比加群、阿哌沙班、利伐沙班在降低脑出血风险方面明显优于华法林，但目前尚无NOACs药物之间疗效比较的直接证据。华法林相关脑出血的管理目前，对WICH治疗方法存在许多争议，关键在于如何防止血肿的扩大以及如何长期控制或管理抗凝。由于WICH患者24h内血肿较容易再扩大，纠正INR可防止血肿扩大，但纠正的方法、时间以及程度尚不明确。有研究表明，在WICH患者发病4h内纠正INR1.3同时控制收缩压160mmHg可明显减少颅内血肿扩大，应用维生素K降低INR是必要的，但维生素K往往需要数十小时至数天才能完全发

10、挥逆转抗凝作用，因此仅用维生素K可能是不够的。若需要快速逆转抗凝作用也可以应用凝血酶原复合物（PCC）、新鲜冰冻血浆（FFP）及激活因子（Fa）。NOACs相关性脑出血患者可个体化给予因子旁路活性抑制剂（FEIBA）、PCC、或重组活化因子（rFa）进行治疗。此外，达比加群相关脑出血可予血液透析，在2h内服用标准剂量的患者可给予活性炭治疗。对于有较高栓塞发生风险的患者，纠正INR后，若不尽早重启抗凝，极易再发血栓形成和脑栓塞。换瓣术后的患者常需终身抗凝，但因出血并发症停止抗凝后何时恢复抗凝没有定论，取决于抗凝出血风险与停止抗凝后栓塞风险比，采取个体化原则。最新的自发性脑出血管理指南指出口服NOACS的非瓣膜性房颤患者，发生脑出血后再次服用达比加群、阿哌沙班、利伐沙班，脑出血复发风险尚不明确（b级推荐，C级证据）；对口服抗凝剂相关脑出血后重启抗凝治疗的推荐：对于无心脏机械瓣膜病的患者，停用口服