苯丙酮尿症发病机制和治疗Phenylketonuria(PKU)

1、苯丙酮尿症发病机制和治疗Phenylketonuria (PKU)【概述】 常见的、先天性氨基酸代谢障碍遗传：常染色体、隐性特点：尿液大量苯丙酮酸等代谢产物病因：苯丙氨酸代谢途径酶缺陷预后：早诊断可治疗各地区新生儿筛查所获发病率(1982.5-1985.1)地区 受检人数 病例数 发病率北京 45,609 3 1/15,200天津 河北 30,396 4 1/7,600上海 华东 45,288 1 1/45,000东北三省 51,288 4 1/6,800陕西 四川 25,800 0 -合计 198,320 12 1/16,500【发病机制】 苯丙氨酸代谢 来源：食物吸收（必需氨基酸） 去向：

2、1/3 蛋白质 2/3 酪氨酸（肝细胞） 少量 苯丙酮酸等发病类型： 经典型(90%)： 苯丙氨酸羟化酶（PAH）活性缺乏 BH4缺乏型(10%)：任意一种活性缺乏 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS） 三磷酸鸟苷环化水解酶（GTPCH） 二氢生物蝶啶还原酶（DHPR）我国发现70种以上基因突变我国仅见此类型苯丙酮酸等苯丙氨酸代谢途径PTPSDHPRGTPCH苯丙氨酸蛋白质酪氨酸PAHBH4BH4多巴色氨酸5-羟色胺多巴胺肾上腺素甲状腺素黑色素【临床表现】出生正常，3-6月出现症状，1岁明显神经系统：（苯丙氨酸及其苯丙酮酸等代谢产物堆积造成） 智能 、行为异常、肌张力、惊厥 BH4缺乏型CNS

3、症状出现早且重： 智能 、不自主运动、阵发角弓反张、嗜睡和惊厥，不治疗可于幼儿期死亡外貌：（黑色素不足） 毛发、皮肤、虹膜变浅体味：（尿、汗液） 鼠尿臭味（苯乙酸）其他： 呕吐、皮肤干燥、湿疹白！痴！臊！【实验室检查】初筛： 新生儿：血苯丙氨酸，哺乳3d，针刺足跟血、滤纸晾干 大婴儿：尿三氯化铁、二硝基苯肼试验，新生儿代谢旁路不成熟，故均为阴性血苯丙氨酸浓度： 正常120 mol/L，经典型PKU可升高10倍，可确诊尿蝶呤图谱分析： 测新蝶呤(N)、生物蝶呤(B)，如N/B值，进一步查BH4负荷试验DNA分析：可产前诊断脑电图：80%异常，高峰节律紊乱、灶性棘波CT、MRI：弥漫性脑皮质萎缩【

4、诊断】 原则：早发现、早治疗新生儿：初筛+确诊试验大婴儿、儿童：症状+确诊试验暂时性高苯丙氨酸血症：（见于新生儿） 苯丙氨酸羟化酶成熟延迟，生后数月可正常四氢生物蝶呤缺乏症：（ BH4缺乏） 神经系统表现突出，尿蝶呤图谱分析白化病：（先天性代谢障碍） 皮肤头发白、虹膜色淡、怕光 不会损害中枢神经系统 【鉴别诊断】 酪氨酸黑色素【治疗】 治疗开始年龄越小，预后越好经典型：饮食疗法低苯丙氨酸奶粉 逐渐添加天然饮食（母乳等） 低蛋白、低苯丙氨酸饮食检测血苯丙氨酸浓度： 6月每周测2次；6月每月测2次 维持至少持续至青春期终生治疗更佳饮食中苯丙氨酸过低：神经损伤、生长发育落后、低蛋白血症、低血糖、大细

5、胞性贫血等BH4缺乏型： 补充BH4、5-羟色氨、L-DOPA 血苯丙氨酸持续1.22 mmol/L，亦需饮食疗法症状出现前治疗：智力接近正常生后6月开始：大部分智力低下4-5岁后开始：智力障碍难以恢复，但癫痫发作、行为异常可减轻【预后】 避免近亲结婚新生儿筛查产前诊断（DNA分析或测羊水中蝶呤）孕母患病【预防】 母亲血苯丙氨酸浓度1200 mol/L新生儿95有智能迟滞推荐：整个妊娠期控制在120-360 mol/L可治疗的常染色体隐性遗传病病因（2种类型）临床表现诊断治疗（早发现、早治疗）预防【小结】 谢 谢！脱 屑 性 湿 症皮肤湿症涂片:大量白色念珠菌苯丙酮尿症患者的食物多种蔬菜和水果

6、（苹果、梨、西瓜、生菜、黄瓜、番茄、胡萝卜、南瓜等）黄油、植物油、油果酱、果子酱、蜂蜜糖浆含苯丙氨酸少的面包、面条、饼干、米饭、米粉含蛋白质的蔬菜（豆荚、甘蓝、洋蓟等）汽水、可乐、茶、咖啡、矿泉水土豆、生煎土豆、米香蕉鲜奶油果汁、冰淇淋直接计算苯丙氨酸含量的食物（秤重!）苯丙酮尿症患者应避免的食物肉、香肠、鱼蛋奶、酸奶、奶酪、凝乳核桃巧克力含奶的冰淇淋先天性甲状腺功能减低症（甲低、克汀病、呆小症）广东医学院附属医院儿童医学中心田 川下丘脑垂体甲状腺轴【概述】 甲状腺素的调节下丘脑TRHTSH垂体甲状腺T3T4碘甲状腺素的合成甲状腺素T4单碘酪氨酸偶联双碘酪氨酸酪氨酸三碘甲腺原氨酸T3活性： T

7、3较T4高3-4倍分泌率： T4较T3高8-10倍血循环：T3 80%由T4转化T3 T4与甲状腺素结合蛋白、前白蛋白、白蛋白结合，仅0.03%的T4、0.3%的T3为游离状态T3与T4产热促进生长发育、组织分化影响机体代谢促进神经系统发育、功能调节影响维生素的代谢影响消化系统功能影响肌肉应激性影响循环系统甲状腺激素的生理功能甲状腺功能减低症 原发性甲低 先天性散发性地方性继发性甲低（中枢性甲低） 获得性甲状腺下丘脑、垂体【病因】 散发性先天性甲低： 甲状腺发育不全或异位 最主要原因，女:男 2:1，1/3为完全缺如，原因不明 甲状腺激素合成障碍 第2位原因，合成、分泌过程酶缺陷，多为常染色体

8、隐性遗传 TRH、TSH缺乏 中枢性甲低，TRH缺乏多见，TSH缺乏多与其他垂体激素缺乏并存 甲状腺或靶器官发应低下 罕见 母亲因素 服抗甲状腺药物、患自身免疫病，暂时性甲低，出生3月后好转地方性先天性甲低： 孕妇饮食缺碘散发性甲低： 症状出现时间和程度与甲状腺残存功能多少有关 主要临床表现 智能落后、发育迟缓、生理功能低下 【临床表现】 新生儿期症状（非特异性） 过期产、体重过重、前后囟宽 胎便延迟、便秘、腹胀、脐疝 生理性黄疸延长 生理功能低下：反应差、肌张力低、低体温、多睡，少吃、少哭、少动 典型症状（生后半年出现） 特殊面容体态：头大、颈短，皮糙、面黄，毛发稀无光，面部粘液水肿，眼睑水

9、肿，眼距宽、鼻梁低平、舌大、伸舌；个儿矮、躯干长四肢短、上/下部量1.5 ；腹膨隆、有脐疝 智能、运动发育障碍 生理功能低下，心电图低电压地方性甲低：（出生即有症状） 胎儿期缺碘影响CNS发育 神经性综合征 智力低下、身材正常、甲状腺功能正常 共济失调、痉挛性瘫痪、聋哑 粘液水肿性综合征 智力低下、生长落后、T4下降 粘液水肿、甲状腺肿大 中枢性甲低： 可部分分泌甲状腺激素，临床症状轻 常伴其他垂体激素缺乏症状诊断原则：早诊断、早治疗：新生儿筛查： 生后2-3d，干血滴片法，TSH20mU/L，则进一步查血清T4、TSH血清T3、T4、TSH测定： T4 、TSH 可确诊 【诊断与检查】 TRH刺激试验：（T4、TSH均低） 无反应：垂体病变 有反应：下丘脑病变骨龄测定： 左手和腕部X线片，骨龄落后放射性核素检查： 甲状腺定位及发育先天性巨结肠： 有生后便秘、腹胀、脐疝，无特殊面容、精神反应正常，钡灌肠鉴别21-三体综合征： 有智能运动发育落后、眼距宽、鼻梁低、伸舌，无皮肤毛发异常及粘液水肿、有特殊面容、有其他先天畸形，染色体核型鉴别佝偻病： 有生长发育落后，无智力及皮肤异常、无特殊面容、有佝偻病体征，血生化鉴别【鉴别诊断】 替代疗法时间：尽早开始、维持终生药物：L-甲状腺素钠（T4） 甲状腺素片（