人工合成抗菌药抗结核真菌病

1、关于人工合成抗菌药抗结核真菌病19.08.20221第一张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.20222第一节 喹诺酮类药物第二张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.20223 第一代 萘啶酸 （1962年、 已淘汰）第二代 吡哌酸(PPA)（1974年、现很少用）第三代 氟喹诺酮类 （90年代、现最常用）1990年前上市 诺氟沙星（1979） 培氟 沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星第四代 新氟喹诺酮类 （90年代后期、刚上市 不久） 如曲伐沙星（肝毒，停生产） 莫西 沙星 克林沙星克林沙星、加替沙星等。 喹诺酮类药物发展史第三张，PPT共六十二页，创作于20

2、22年6月19.08.20224一、概 述构 效 关 系人工合成的含4-喹诺酮为基本结构NO4-喹诺酮COOH3位均有羧酸基6位引入F：抗菌且对金葡菌有效F7位哌嗪环：对金葡、绿脓作用（吡哌酸、诺氟沙星）NN 7位甲基哌嗪环：脂溶性吸收性穿透性t1/2(培氟沙星)H3C8位引入第二个F：可进一步肠道吸收，延长t1/2(洛美沙星)F1位R环丙基(环丙沙星)或噁嗪基团(氧氟沙星)可扩大抗菌谱，增强对衣原体、支原体及分支杆菌(结核杆菌与麻风杆菌等)的抗菌活性；噁嗪环还可提高水溶性，使药物在体内不被代谢，以原形经尿排泄。 R萘啶酸吡哌酸诺氟沙星培氟沙星环丙沙星第四张，PPT共六十二页，创作于2022年

3、6月19.08.20225共 同 特 点1.体内过程2.抗菌作用5.临床应用6.不良反应3.抗菌机制4.耐药性7.相互作用第三代多数PO吸收好t1/2长，用药次数少分布广，血浆蛋白结合率低，穿透性好。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度肝代谢，肾排泄（差异大） 抗菌谱广、活性强，对G-菌(绿脓，肠杆菌作用强)、 G+菌(金葡菌)部分对淋球菌、厌氧菌、衣原体、支原体、军团菌和结核也有效。抑制DNA回旋酶而杀菌，与其他抗生素无交叉抗药性诱导细菌DNA紧急修复系统，SOS错误复制改变细胞壁成分自溶酶存在交叉耐药，有增长趋势 高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变低浓下，膜结构改变，通

4、透性降低（通道蛋白改变或缺失） 主动排出机制应用广：主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、消化道感染、前列腺炎、淋病以及革兰阴性杆菌所致骨、关节、皮肤和软组织等感染。可作为骨关节感染和伤寒的首选。TB的二线药。不宜用于中枢感染。第五张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.20226共 同 特 点1.体内过程2.抗菌作用5.临床应用6.不良反应不良反应轻微常见胃肠反应；少数出现中枢兴奋症状、光敏反应。对幼年动物软组织损害及关节痛、不宜用于14岁以下的儿童及孕妇、哺乳妇。3.抗菌机制4.耐药性7.相互作用抗酸药可减少其生物利用度依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反

5、应、惊厥的发生率高效、广谱、低毒、安全、口服方便、价廉、与其它药无交叉抗药性的特点。第六张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.20227不良反应1.胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率35%）。2.中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABA受体所致。癫痫病禁用。3.过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）。4.其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，影响软骨发育，但儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母、14岁以下的儿童避免用。第七张，PPT共六十二页，创作于

6、2022年6月19.08.20228第八张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.20229 第一代 吡哌酸（PPA） 基本淘汰 第二代 诺氟沙星（氟哌酸、淋克星 ） F为35%45%，血浓度较低，主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道、皮肤软组织、眼科感染，疗效一般。 二、常用药物特点第九张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202210诺氟沙星 (norfloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 环丙沙星 (ciprofloxacin)氧氟沙星 (ofloxacin)依诺沙星 (enoxacin) 80年代应用的洛美沙星 (lomefloxacin)

7、托氟沙星 (tosufloxacin)芦氟沙星 (rufloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin) 阿拉沙星(alatrafloxacin) 格帕沙星 (grepafloxacin心血管毒性)曲伐沙星 (trovafloxacin肝毒性，停产)第三代喹诺酮第十张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202211 第三代 环丙沙星（环福星、希普欣 ）是第三代体外抗菌活性最强的药物，F为3860%，仅比诺氟沙星高，比其他喹诺酮低。抗菌作用：对G-杆菌最强

8、：如大肠、痢疾、流感、绿脓等，对 产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及TB杆菌有效。应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药。第十一张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202212 氧氟沙星（氟嗪酸） F为70%90%，比诺氟沙星高1倍。分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）。抗菌作用：对一般菌比诺氟沙星强。应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等，可作为治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药。第十二张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202213 左氧氟沙星(左克、可乐

9、必妥) 1.为氧氟沙星的左旋异构体。2.抗菌谱同氧氟沙星，作用强，抗菌活性为氧氟沙星（消旋体）的2倍。3.不良反应较少。第十三张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202214氟罗沙星（多氟沙星、多氟哌酸 ）1. 抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支原体、衣原体作用强2. 体内抗菌活性强于氧氟沙星、环丙沙星3. 生物利用度高（近100%）4. t1/2 (1012h) 1 2次/d应用：与氧氟沙星相似，对厌氧菌，支原体、衣原体感染有效，但对结核杆菌无效。第十四张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202215司帕沙星（司氟沙星、司巴沙星、巴沙、帕氟沙星、司巴乐

10、 ） 1.抗菌活性及抗菌谱(1)对G+菌作用最强（葡萄球、肺炎链球）(2)对支原体、衣原体强，分支杆菌有效 2. t1/2长（16 20h）1次/d第十五张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202216第四代喹诺酮类（本书无） 莫西沙星、克林沙星特点：1999年上市1.对G-菌作用强（环丙4倍）2.对厌氧菌、军团菌、支原体、衣原体亦强3.莫西沙星对结核也有很强作用。第十六张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202217一、概 述 第二节 磺胺类药物发展简史 抗菌作用二、常用药物及应用 抗菌机制构效关系体内过程不良反应易吸收类用于全身感染难吸收类用于肠道感染局

11、部外用第十七张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202218磺胺（SN）发 展 简 史 1. 最早用于全身感染的人工合成抗菌药 2. 德国医生杜马克1932年合成百浪多息（SN） 1933、35用于临床，1938年获诺贝尔奖。3. 随着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药物应用逐渐减少，但对某些感染仍列为首选（如流脑）。一、概 述第十八张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.2022191、抗菌谱较广2、某些感染有显效：流脑（SD） 伤寒（SMZ+TMP）3、使用方便（口服制剂），稳定性高优点：1、不良反应较多：肾损害，过敏2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药

12、性缺点：第十九张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202220构 效 关 系 NH2SO2NHRNH2COOH对氨苯甲酸磺胺甲噁唑对氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶NH2COOHNHSO2NHR2R241NH2SO2NHONCH3NH2SO2NHNN第二十张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202221 抗菌谱较广,对多数细菌，少数真菌、衣原体、原虫有效。但对、病毒、立克次体、衣原体无效。 1.四球：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌高度敏感。金葡菌不敏感。 六杆：流感杆菌、鼠疫、大肠、痢疾 、变形、肺炎敏感 2.少数真菌（放线菌、努卡氏菌）衣原体（砂眼）原虫（

13、疟原虫、弓形体）较敏感。 3.其他： SMZ伤寒 SML 破伤风 SD-Ag绿脓杆菌 SDM疟原虫 SMPZ麻风、结核 OQPST(克泻痢宁)阿米巴原虫 抗菌谱第二十一张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202222抗 菌 机 制 谷氨酸 食物中叶酸（人） + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 +对氨苯甲酸 一碳单位（PABA) 核酸合成磺胺类甲氧苄啶（TMP)磺胺类药物与甲氧苄啶合用会有什么效果？ 增强抗菌作用 扩大抗菌谱 延缓耐药性NH2COOHH2NSO2NH2第二十二张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.2022231、首剂

14、加倍，足量维持（保证疗效、避免耐药） 2、局部需清创排脓，禁与普鲁卡因合用 3、症状控制后应巩固1-2天 4、各磺胺药之间有交叉过敏反应和抗药性 临床应用SN注意事项（1）酶提高识别力与磺胺亲和力（2）细菌改变代谢途径：自身制造PABA， 增加酶量，利用外源叶酸等第二十三张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202224体 内 过 程 吸收：易吸收类，口服易吸收，快而完全 分布：广，可通过血脑屏障(SD)和胎盘 代谢：经肝乙酰化而失活，溶解度低 排泄：原型及代谢物，从肾排出，可析出结晶； 尤其是代谢物在酸性环境中更易析出结晶损伤肾脏！第二十四张，PPT共六十二页，创作于2022

15、年6月19.08.202225全 身 性 感 染二、常用药物及应用 短效磺胺异恶唑(SIZ)尿路感染长效磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) 流脑：首选SD青霉素， 次选氯霉素、第二、三代头孢菌素 鼠疫SD链霉素 伤寒SMZTMP 尿路感染SIZ，SMZ+TMP第二十五张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202226肠道感染及外用柳氮磺胺吡啶（SASP） 抗炎、抗菌、抑制局部免疫反应首选治疗非特异性结肠炎（溃疡性结肠炎） 特点是服用后，在小肠远端和结肠，须在肠内微生物作用下分解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸而显效 肠道感染磺胺嘧啶银(SD-Ag)和

16、磺胺米隆(SML) 烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染磺胺醋酰(SA) 无刺激性、穿透力强，治疗眼疾外用药物第二十六张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202227 甲氧苄啶（磺胺增效剂、甲氧苄氨嘧啶、TMP 1968 ） 【药理作用】 【临床应用】 【不良反应】抑制二氢叶酸还原酶，增效磺胺、抗生素(四环素、庆大霉素)与磺胺合用于：呼吸道、流脑、泌尿道、伤寒等SMZco伤寒、副伤寒、呼吸道、泌尿道、肠道感染依据：可使细菌叶酸代谢受到“双重阻断”抗菌效果成倍提高两药体内过程和t1/2相似，故可发挥同步的协同作用 偶见恶心、呕吐、皮疹，大量久用：引起巨幼红细胞性贫血。需用甲酰四氢叶酸钙治疗

17、致畸，故孕妇禁用；肝肾功能不良和伴心衰的老年患者慎用或禁用。第二十七张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202228 复方新诺明 (CO SMZ 、百炎净) （SMZTMP）组方依据1.SMZ抑制二氢叶酸合成酶 双重组断菌体 TMP抑制二氢叶酸还原酶 叶酸代谢，使抑菌 杀菌 ，疗效倍增 2.SMZ与TMP的体内过程相似，抗菌谱相似，可同时起效，耐药性。第二十八张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202229甲硝唑（灭滴灵）药理作用与临床用途抗阿米巴作用 肠内、肠外阿米巴病首选药抗厌氧菌作用 防治腹腔、盆腔术后混合感染 敏感菌有G-杆菌、G+厌氧芽孢杆菌、G+

18、厌氧球菌抗阴道滴虫病 作用滴虫滋养体抗贾第鞭毛虫作用 最有效不良反应 少 粒细胞减少、抑制酒精代谢、致畸硝基咪唑类第二十九张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202230 硝基呋喃类 本类药作用特点为抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大 呋喃坦啶 尿药浓度高，用于尿路感染 呋喃唑酮（痢特灵） 口服难吸收（仅5%），仅用于肠炎、菌痢、溃疡病。 呋喃西林 内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中耳炎。第三十张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202231第四十一章 抗病毒药及抗真菌药第三十一张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202232各种癣菌新型

19、隐球菌白色念珠菌 真菌所致疾病与常用药物灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪 康 唑两性霉素咪 唑 类三 唑 类浅部真菌病头 癣体 癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺 炎心内膜炎 第三十二张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202233灰黄霉素 (1939)作用机制 渗入皮肤角质层与角蛋白结合，干 扰真菌核酸合成，阻止癣菌继续侵 入，对各类癣菌有抑制作用给药途径 口服有效，外用无效不良反应 多、轻，与青霉素部分交叉过敏 为肝药酶诱导剂 一、抗浅部真菌药第三十三张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202234制霉菌素 (制霉素、米可定 1949) 作用机制选择性与真菌细胞膜麦角

20、固醇结合，使通透性增加而死亡。高浓度杀菌。对细菌无效，对哺乳动物有毒性。临床用途 口服或局部给药口服用于胃肠真菌病局部用于皮肤、口腔、阴道真菌病及阴道霉菌病不良反应毒性较两性霉素B更大，不能注射第三十四张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202235特比萘芬 （兰美舒）作用机制选择性抑制真菌膜的角鲨烯环化酶，抑制麦角固醇合成 对癣菌杀菌作用 念珠菌抑菌作用临床应用主要口服用于浅部真菌病第三十五张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202236 二、抗深部真菌药两性霉素B (二性霉素B、庐山霉素 195药理作用 对深部真菌有强大抑制作用 首选治疗深部真菌感染作用

21、机制选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合， 使通透性增加而死亡。高浓度杀菌。 对细菌无效，对哺乳动物有毒性。临床应用 口服用于肠道真菌感染 注射用于全身真菌感染第三十六张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202237不良反应 毒性较大 急性毒性反应 肾损害 血液系统毒性反应 心血管系统毒性反应防治措施 先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素 补钾 定期监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图 肝肾功能不良者慎用第三十七张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202238氟胞嘧啶 (5-氟胞嘧啶、5-FC) 作用机制转变为氟尿嘧啶，抑制胸苷酸合成酶真菌DNA合成临床应用与

22、两性霉素B 联合用药 首选治疗隐球菌所致脑膜炎第三十八张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202239 咪唑类 克霉唑 (氯三苯甲咪唑、氯曲马唑 1967) 主外用 咪康唑 (霉可唑、达克宁 1967) 酮康唑 (采乐、里素劳 1979) 内服、外用 三唑类 氟康唑 (大扶康) 伊曲康唑 (斯皮仁诺) 内服三、抗浅部、深部真菌药第三十九张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202240作用机制 抑制真菌P450酶，抑制真菌细胞膜 麦角固醇合成，使通透性增加临床应用 浅部克霉唑、咪康唑、酮康唑 深部氟康唑 酮康唑 伊曲康唑 浅部、深部伊曲康唑 酮康唑第四十张，P

23、PT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202241其他联苯苄唑（白肤唑、霉克） （孚琪）酮康唑 激素 （皮康王）第四十一张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202242抗病毒药 吗啉胍 (病毒灵、ABOB) 广谱抗病毒药，对多种病毒有抑制作用。 临床主要用于呼吸道感染，流感，流行性腮腺炎，水痘，疱疹及扁平疣等治疗。滴眼剂用于治疗结膜炎和角膜炎。 利巴韦林 (三氮唑核苷、病毒唑、三唑核苷) 广谱抗病毒核苷类化合物。能抑制病毒合成核酸，对多种RNA、DNA病毒有抑制作用。 临床主要用于病毒性感冒，腺病毒，肺炎，麻疹，甲型肝炎，流行性出血热，带状疱疹及病毒性脑炎等。 第四

24、十二张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202243 阿昔洛韦 (无环鸟苷、无环鸟嘌呤、甘泰)高效广谱抗病毒药。在体内转化为三磷酸化合物，干扰单纯疱疹病毒DNA聚合酶的作用，抑制病毒DNA的复制。临床用于防治单纯疱疹病毒引起的皮肤和黏膜感染，也用于治疗带状疱疹病毒感染。治疗乙型肝炎也有明显的近期效果。 碘苷 (碘甙、疱疹净、IDU、IDUR) 只抗DNA病毒 临床用于治疗浅层单疱病毒性角膜炎，眼带状疱疹及其他病毒感染性眼病。短期滴眼 有瘙痒，疼痛，水肿，过敏反应；长期应用能损伤角膜，出现变性、浑浊或点状着色。 第四十三张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.20

25、2244 金刚烷胺 (三环癸胺、金刚胺)对亚洲甲型流感病毒有明显的抑制作用。另外对帕金森征有缓解作用，并有退热作用。临床主要用于预防和治疗亚洲甲型流感病毒感染。 干扰素 （基因工程干扰素、IFN）广谱抗病毒活性、抗肿瘤作用和免疫功能调节作用。主要用于治疗带状疱疹，小儿病毒性肺炎及上呼吸道感染，病毒性脑膜炎，尖锐湿疣，慢性宫颈炎，慢性活动性乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎等病毒感染。还可用于多种肿瘤的治疗 第四十四张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202245第四十二章抗结核病药及抗麻风病药第四十五张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202246抗结核病药包括：

26、一线药异烟肼 利福平 链霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇 二线药 对氨水杨酸 丙硫异烟胺 丁胺卡那霉素 左氧氟沙星第四十六张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202247 异烟(INH,雷米封）利福平（RFP）乙胺丁醇（IMB）链霉素(SM)抗菌机制抑制C壁合成抑制C膜合成 (导弹)抑制RNA多聚酶、阻碍mRNA合成(重磅炸弹)干扰RNA 合成 (小炮弹)抑制蛋白质合成 (机关枪) 特点仅杀结核菌繁殖期杀菌静止期抑菌穿透力极强易耐药超广谱杀菌繁殖期杀菌静止期杀菌穿透力强易耐药仅抑结核菌高浓度杀菌低浓度抑菌穿透力较强不易耐药可杀结核菌静止期抑菌穿透力很弱易耐药用途各期TB不单用各期TB

27、不单用各期TB不单用TB急性期不单用第四十七张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202248不良反应 少、轻 长期应用有 外周神经炎和中枢神经系统症状 INH致Vit B6 GABA CNS兴奋症状 慢乙酰化多见，用Vit B6 少量预防 肝损害 乙酰化产物单乙酰异烟肼（肝毒物） 快乙酰化多见，定期复查肝功能异烟肼(INH, 雷米封）第四十八张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202249 利福平（RFP）超广谱抗菌 也可用于 麻风病 及耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤胆道感染不良反应 分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色 胃肠刺激反应 较常见 肝损害 少数人

28、出现 致畸胎作用 孕期禁用第四十九张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202250乙胺丁醇（IMB）不良反应 较少 长期球后视神经炎 定期作眼科检查第五十张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202251链霉素（SM）不良反应 耳、肾毒性 第五十一张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202252吡嗪酰胺(PZA)特点 口服吸收迅速酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌易产生耐药性长期大量应用有肝毒性，联合用药参与短程疗法，不良反应明显减少第五十二张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202253抗结核用 药 原 则早期

29、用药 多渗出性反应 结核菌代谢旺盛联合用药 提高疗效、降低毒性、延缓耐药性 一般：二联 异烟肼 + 利福平 严重：三联 异烟肼 + 链霉素 + 吡嗪酰胺规律用药 短程疗法（强化疗法）6月 治愈率高、复发率低、耐药性少、安全性高全程督导（ DOTS） WHO提出 全程（一般6个月）有医务人员监视、指导第五十三张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202254不良反应 少、轻 长期应用有 外周神经炎和中枢神经系统症状 INH致Vit B6 GABA CNS兴奋症状 慢乙酰化多见，用Vit B6 少量预防 肝损害 乙酰化产物单乙酰异烟肼（肝毒物） 快乙酰化多见，定期复查肝功能异烟肼(INH, 雷米封）第五十四张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202255 利福平（RFP）超广谱抗菌 也可用于 麻风病 及耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤胆道感染不良反应 分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色 胃肠刺激反应 较常见 肝损害 少数人出现 致畸胎作用 孕期禁用第五十五张，PPT共六十二页，创作于2022年6月19.08.202256乙胺丁醇（IMB）不良反应 较少 长期球后视神