科学护肝你我同行认识耐药

1、通过本次讲座，您将会了解什么是乙肝乙肝的抗病毒治疗乙肝治疗的药物选择耐药的风险如何预防耐药的发生？什么是乙肝？什么是乙型肝炎？ 乙肝（乙型肝炎） 是由乙型肝炎病毒（HBV）侵袭肝脏而引起的一种传染性疾病。在中国，乙肝为十大传染病“之首”感染乙肝病毒后，通常会有哪些表现？严重症状严重的恶心、呕吐、黄疸、腹胀无任何症状轻微症状发烧，乏力关节、肌肉疼痛厌食、轻微的恶心和呕吐急性感染后超过6个月，HBV仍未被清除，转变为慢性乙肝。慢性乙肝的特点为：一般没有明显症状HBV仍在不断复制肝脏仍在不断受损什么是慢性乙肝？乙肝是一种危险性很高的疾病慢性乙肝治疗不及时，可发展为肝硬化和肝癌肝炎肝硬化肝癌失代偿肝硬

2、化（死亡）肝癌死亡35万人/年HBV DNA越高，肝硬化和肝癌的发生率就越高慢性乙肝乙肝的抗病毒治疗各国指南慢性乙肝的治疗目标美国治疗规范清除或显著抑制HBV病毒复制 以防止肝脏疾病进展至肝硬化进而导致肝衰竭或HCC，并最终导致死亡或需肝移植AASLD 2007 指南达到HBV复制的长期抑制 及肝脏疾病的缓解。最终的目标为防止肝硬化、肝衰竭及HCC的发生Lok A, et al. Hepatology. 2007;45(2):507-539. Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962. 中国乙肝防止指南中国 2005

3、 指南最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。国内外的权威指南一致认为： 需持续抑制HBV DNA的复制从而 防止肝病进展至肝硬化防止肝衰竭和 HCC防止肝病相关的肝移植和死亡 慢性乙肝需长期抗病毒治疗乙肝治疗的药物选择？治疗慢性乙肝，主要有两大类抗病毒药物干扰素核苷类药物干扰素治疗有哪些优点和缺点？干扰素是通过调节机体免疫力达到治疗目的。优点：疗程固定缺点：为注射制剂，使用不方便副作用较大，禁忌症较多耐受率低核苷类药物治疗有哪些优点和缺点？核苷类药物直接抑制病毒复

4、制优点：能够直接抑制HBV复制为口服制剂，使用方便安全性较好缺点：有耐药性疗程不确定核苷类药物的分类及其耐药特点根据化学结构L-核苷类似物：如拉米夫定、替比夫定等 耐药发生率高无环碳磷酸盐化合物：如阿德福韦 耐药发生率较低脱氧鸟苷类似物：如恩替卡韦 耐药发生率极低核苷类似物耐药数据的比较对阿德福韦的基因型耐药率3HBeAg(-) 患者0311182902040608010012345Year of treatment耐药发生累积可能性(%)对拉米夫定的基因型耐药率2HBeAg(+) 患者234655716502040608010012345耐药发生率 (%)Year of treatment1

5、. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. Standrigg DN, et al. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 supp

6、l 1):222A (Oral 91). HBeAg(+)和 (-) 患者博路定的基因型耐药率10204060801001234Year of treatment耐药发生累积可能性(%)1%1%1%5020406080100Year of treatment耐药累积发生率(%)HBeAg(+)HBeAg(-)替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反弹率4,542239123451%什么是乙肝病毒耐药？乙肝病毒耐药是由于乙肝在抗病毒治疗过程中乙肝病毒（HBV）的结构发生了改变，原本对它有效的药物失去了作用，从而导致药物的治疗效果下降，疾病反弹。乙肝病毒是以遗传物质乙肝病毒 DNA为基础不断进行复制、

7、繁衍的。影响耐药发生的主要因素有哪些？因素一：对病毒的抑制能力血液中的病毒水平越低（或病毒复制越不活跃），发生耐药变异的几率越低。病毒的水平越低，耐药发生的几率越低0-8-6-4-2HBV DNA (log10 拷贝/毫升)恩替卡韦替比夫定拉米夫定阿德福韦-6.9-5.4-6.5-3.6不同药物抑制病毒的能力比较TT Chang et al. N Engl J Med 2006; 354: 1001-10Lai CL et al. Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 182Marc

8、ellin et al. N Engl J Med; 2003; 348:808-16强弱因素二：病毒变异需要突破的屏障病毒发生耐药，需要突破药物的基因屏障，这些基因屏障就象是阻止病毒变异后攻城掠地的防御工事。不同的药物基因屏障高低不同。基因屏障高的药物，耐药发生率低低耐药屏障的药物拉米夫定、阿德福韦、替比夫定等药物，由于药物中只有1道抵抗病毒变异的屏障，因此，病毒容易突破屏障，耐药容易发生。高耐药屏障的药物而恩替卡韦由于药物中有3道抵抗病毒变异的屏障，病毒难以突破这3道屏障的重重保护，耐药发生的机率极低。耐药基因屏障越高，耐药发生的几率越低因素三：用药的依从性（用药习惯及治疗态度）病毒耐药的

9、发生跟患者的用药习惯及治疗态度有很大的关系：一些患者在服药时见好就收、吃吃停停，病毒没有彻底被抑制，更容易发生变异，从而助长了耐药的发生。一些患者在发生耐药后，就对治疗失去信心，不再进行治疗，失去对疾病的控制，产生严重后果。耐药的风险药物失效病情恶化产生多种药物耐药，给以后的治疗带来困难治疗费用大大增加耐药后的治疗困境耐药会导致哪些严重后果？使用拉米夫定（替比夫定）等高耐药的药物治疗发生耐药后，将出现严重的后果：耐药发生后，原本有效的药物对病毒的抑制作用消失：导致HBV DNA水平再次升高，病毒复制卷土重来ALT水平等指标再次升高肝脏损伤加重，病情恶化，使发展为肝硬化、肝癌等严重并发症的风险大

10、大增加肝移植失败风险加大药物失效病情恶化产生对多种药物耐药，给以后的治疗带来困难耐药变异发生后，不但以前使用的药物会失去作用，还会使以后使用的其他药物疗效下降，产生对多种药物的耐药。换药再耐药耐药再换药耐药发生后限制了后续治疗的选择，进行换药或加药治疗产生的多种药物耐药，将使患者陷入耐药、换药、再耐药的迷途困境，治疗之路越走越窄一旦耐药变异发生，原先有效的药物失效，换用或加用其它药物进行治疗时，往往需要加大使用剂量，将使治疗的成本大大增加治疗费用增加耐药发生后的治疗困境可以考虑的治疗策略：停止现有治疗继续现有治疗加用另一种抗病毒药物改用另一种抗病毒药物?还需要考虑药物的交叉耐药Fung SK

11、& Lok ASF. Antivir Ther 2004; 9:10131026Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693拉米夫定(或LdT)耐药后临床治疗选择耐药后的援救治疗 改用恩替卡韦 药量加大，疗效不如初治好 费用高，是初治的2倍 继续使用拉米夫定(或LdT)再加上阿徳福韦 费用高，疗效弱 多重耐药 改用恩替卡韦加阿徳福韦? 费用高如何预防耐药的发生？预防耐药避免不必要的治疗重视初治，初始治疗选用强效且低耐药的药物用药监测早期治疗无应答的患者改用其他药物治疗提高用药的依从性2耐药发生率最低1抗病毒能力最强 肝病领域最具权威的国际性学术组织之一美国肝脏病学会(AASLD)，于2007年公布的最新全球性“乙肝防治指南” 明确指出： 首选的核苷类药物应满足下面两个条件预防耐药第一步选药很重要Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539 对于乙肝治疗耐药的预防，养