脑啡肽酶抑制剂治心衰：正确解读脑钠肽BNP结果必看之欧阳美创编

1、欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01心衰伴低钠血症创作：欧阳美时间：2021.01.01心力衰竭简称心衰，是由心脏结构性或功能性疾病所导致的一 种临床综合征，由各种原因的初始心肌损害（如心肌梗死、心 肌病、炎症、血流动力负荷过重等）引起心室充盈和射血能力 受损，最后表现为心室泵血功能低下。慢性心力衰竭是临床常 见急重症之一，近年来，其患病率及死亡率均在上升，与恶性 肿瘤相仿，慢性心力衰竭发展到一定程度几乎均伴有电解质紊 乱，低钠血症是较常见的一种，本文将对心衰合弁低钠血症的 病因、临床表现、对预后影响及治疗进行探讨。1病因低钠血症是指血清钠v 135mmol/L,仅

2、反映钠在血浆中 浓度的降低，弁不一定表示体内总钠量的丢失，总体钠可以正 常甚或稍有增加。心衰时发生低钠血症的病因主要考虑与下列 因素有关：（1）丢失过多：心衰患者通常长期大量应用利尿 剂，易发生电解质紊乱，加之出汗、恶心、呕吐腹泻等使血浆 中的钠经肾脏、皮肤、消化道等途径丢失。（2）吸收减少：心衰患者长期限盐，低盐饮食，加之心衰引起胃肠道淤血，功能 降低，使钠的吸收减少。（3）急性心衰时，由于心排出量减少，肾脏灌注压降低，刺激肾小球旁体的B1受体，引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活；慢性心衰时，由于严格限钠及利欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 202

3、1.01.01欧阳美创编 2021.01.01尿剂的使用引起低血钠，到达致密斑的钠离子也减少，激活致 密斑感受器，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统。血管紧张素 及醛固酮分泌增加引起钠水潴留，水潴留大于钠潴留，引起稀 释性低钠血症。（4）心衰时由于心房牵张受体的敏感性下降， 使抗利尿激素释放不能受到相应的抑制，导致血浆抗利尿激素 升高，导致稀释性低钠血症的发生。（5）心衰时多有低蛋白血症，使胶体渗透压降低，出现低钠血症。（6）肝细胞长期淤血，肝功能不同程度受损，对体内产生的抗利尿激素和醛固酮 灭活能力减弱，加重水潴留。（7）血管紧张素II及大量利尿 刺激口渴中枢，饮水过多是发生稀释性低钠血症必要

4、的前提。（8）心衰发生低钾时，细胞内外钾钠交换增多，加重低钠血 症。（9）医源性因素：大量应用利尿剂，单纯输注葡萄糖溶 液，嘱其严格低盐饮食等。2临床表现低钠血症时由于细胞外液渗透压下降，水由细胞外向 细胞内移动，导致细胞水肿，特别是脑细胞水肿，故主要表现 为神经系统症状。临床表现的严重程度主要取决于血钠下降程 度与速度。当血钠130mmol/L,临床症状不明显。血钠在125-130mmol/L时，表现为胃肠道症状，如恶心、呕吐等。血 钠下降至125mmol/L以下，易并发脑水肿，多表现为神经系统 症状，如头痛、嗜睡、昏迷、癫痫等。若脑水肿进一步加重， 可出现脑疝、呼吸衰竭，甚至死亡。血钠下降

5、的速度与临床表 现关系更密切。当血钠快速下降至125mmol/L以下，或下降速欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01度0.5mmol/(L.h)时，可很快出现抽搐、昏迷、呼吸停止，甚至死亡。而慢性低钠血症(48小时)时，由于脑细胞对渗透 压适应，临床表现常缺如或较轻。甚至有时血钠下降至115-120mmol/L时，仍可无明显神经系统症状。3 低钠与心衰预后的关系低钠血症的危害：水钠的正常代谢及平衡是维持人体 内环境的一个重要因素。正常情况下,钠离子在细胞外液中浓度较高,是细胞外液的主要成分。低钠使渗透压降

6、低,水分进入细胞及组织间液,可造成下列后果：1、红细胞肿胀可影 响变形能力,引起微循环的瘀滞,加重组织缺氧。2、水分进 入脑细胞,造成脑水肿。3、水分转移进细胞及组织间液,导 致有效循环血量下降；4、低钠又可引起心肌的应激性减弱，收 缩力下降,进一步使肾血流量及肾小球滤过率降低,ADH分泌增加，并激活RAAS系统,使稀释性低钠血症加重,形 成恶性循环，造成顽固性心衰。目前认为低钠血症是心衰终末阶段的特点之一， Panciroli等提出治疗前低血钠症是心衰死亡的重要预测指标，Lee等分析了 30多种临床、血流动力学及生化参数关 系也认为血钠浓度是最有说服力的死亡预测指标。与低钠血症 有关的死亡原

7、因主要为低血压、休克及水中毒脑病。低钠血症 常为复合性电解质紊乱的一部分,故也有死于严重心律失常 者。国内外很多文献报道，通过大量临床观察证实，低钠血症欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01是影响患者心衰预后的独立危险因素和预测因子。持续性低钠 血症是致使住院病死率、心衰再入院率增加和出院后死亡的独 立危险因素。 4心衰合并低钠的治疗由于以上几种原因，积极纠正心衰患者的低钠血症对 改善患者的预后有重要意义。但慢性心衰合并低钠血症的治疗 却相当困难，需限制补盐及补盐速度，如补充速度过快，血容 量增加，加重心

8、衰特别是急性左心衰的发生而增加病死率。故 补钠应少量多次，宁少勿多，缓慢滴入，同时加强心衰的其他 治疗措施，如强心、扩管等，对慢性心衰患者不能一概限盐或 忌盐，应根据血钠水平及心功能状况决定摄钠量。慢性心衰常 伴有胃肠瘀血、食欲下降。因此，不宜过分限制食盐的摄入， 应根据血钠及心功能状况决定摄钠量及合理使用利尿剂。临床 上治疗慢性心力衰竭常使用利尿剂，但利尿剂可通过直接或间 接作用激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS和导致血管 升压素（AVP释放，从而引起或加重低钠血症，而且随着心衰 病程的进展 RAAS激活，AVP释放增加。所以在双重 RAAS激活 作用下，利尿剂纠正低钠血症效果较差。

9、因此，临床工作中，心力衰竭的病人特别是 CH隔人不能滥用利尿剂。临床治疗过程中应注意区分真性低钠血症及稀释性低 钠血症：真性低钠血症见于大量利尿后，属容量较少性低钠血症 患者可发生直立性低血压 ，尿少而比重高，尿比重 1.030，治 疗应补充钠盐，减少利尿剂的使用。稀释性低钠血症见于心衰进欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01行性加重者,属高容量性低钠血症钠水均有潴留,而水潴留多于钠，患者尿少而比重低,尿比重 1.010,治疗应控制入水量,并 按利尿剂抵抗处理。轻度低钠血症以口服补钠为主,中重度低钠血症以

10、静脉补钠为主, 血钠 125 mmol/L,可按补钠公式 计算补钠:补钠量（mmol）=（目标血清钠浓度一实测血清钠浓 度）X体重X 0.6（女性为 0.5）,首先确定血清钠目标值为120-125mmol/L,在随后的24-48h或更长时间，使血钠恢复正常。补 充3-5高渗盐，每小时提高血清钠 0.5-1 mmol/L,第一天血清 钠升高不超过 12mmol/L,当血清钠升高125 mmol/L,或症状消 失，停止补充高渗盐水，改用等渗盐水，增加饮食含钠量，限制液 体量：水摄入量 前1天尿量+不显性失水量,并应利尿剂。若 出利尿剂抵抗可静脉使用味塞米40mg静注后，继以10- 40 mg/h静

11、注（味塞米最大剂量600mg/d）;或味塞米短期联合 小剂量多巴胺（2 ug/kg .min）;或甘露醇联合应用强心剂和 味塞米,因为稀释性低钠血症患者血浆渗透压低,对利尿剂的反应很差,选用渗透性利尿剂甘露醇利尿效果好，甘露醇100-250 ml缓慢静滴,时间控制在2-3小时内,在输注到一半 左右时用强心药（如西地兰）再过20分钟左右根据患者情况静 脉推注速尿。治疗的同时应注意血钾的补充,因在低钾血症时钠泵活性下降，细胞内钠增加加重低钠血症。严重水肿且利尿效 果不佳时，易可进行血液透析超滤脱水。必要时可给予补充白蛋白或输注血浆以提高血浆渗透欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.

12、01.01欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01压，促进组织间液回流，但输注时应密切观察容量变化，应与 利尿剂合用，避免引起心功能恶化。托伐普坦是选择性的血管加压素V2受体拮抗剂，与血管加压素 V2受体的亲和力是抗利尿激素的1.8倍，口服给药时，15-60mg的托伐普坦能够拮抗AVP的作用，提高自由水的清除和尿液排泄，降低尿液渗透压。最终促使血清钠浓度提 高。对心功能III级或IV级的患者口服托伐普坦升高血钠，改 善预后的实验数据尚未公布。综上，临床医师在治疗慢性心力衰竭患者时应密切注 意病人的电解质，除了我们临床上比较重视的血钾，血钠情况 往往会预示心衰患者的预后，

13、是治疗心衰道路上的重要基石， 应根据病人的全身情况，健康宣教，不要一味宣传低盐，甚至 无盐饮食，根据血钠水平和心功能状态决定治疗方案。脑啡肽酶抑制剂治心衰：正确解读脑钠肽BNP结果必看2016-06-23 07:10 来源：丁香园作者：汐芮 字体大小-1+对于左心室射血分数降低及心衰(heart failure , HF)患者， 临床上传统的治疗方法是以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system , RAAS 为 主。具体来说，目前的临床实践指南明确提出联合使用血管紧 张素转化酶抑制剂( angiotensin convertin

14、g enzyme欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编2021.01.01inhibitor , ACEi）和血管紧张素n受体拮抗剂（angiotensin II receptor blocker , ARB作为HF和射血分数v 40%患者 的一线治疗药物。然而，2014年传出重磅消息：PARADIGM-H顼目（the Prospective Comparison of ARNI Angiotensin Receptor - Neprilysin Inhibitor with ACEI to Determine Impact

15、on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure）提前终止。因为该项目出临床试验中压倒性的证据表明，与金标准ACEi类药物依那普利合用相比，ARB （valsartan ,缴沙坦）与脑啡肽酶抑制剂（neprilysin inhibitor , sacubitril ）联合使 用，可以大幅减少心血管弁发症的发生。那些使用sacubitril治疗的患者心血管死亡或因心衰住院的概率减少了20%,全因死亡率降低了 16%。而这些结果在HF的临床试验中是十分罕 见的。为何要抑制脑啡肽酶？脑啡肽酶是一种中性内肽酶，负责机体内源性血管活性物质的 降解，包括

16、利钠肽（心钠素、脑钠肽BNP、C型钠尿肽）、缓激肽和肾上腺髓质素。BNP主要由心室肌细胞合成和分泌，可 以促进排钠、排尿，具有较强的舒张血管的作用。BNP前体（proBNP）在其分泌过程中或释放入血后分解为有生 物活性的BNP和N端片段（NT-proBNP）。理论上讲，欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01sacubitril 联合ARB或ACEi抑制脑啡肽酶和 RAAS系统， 减少BNP的降解，能较大地改善神经内分泌系统激活、水钠潴 留和心室重构的发生。抑制脑啡肽酶对BNP家族有何影响？体外研究表明，脑

17、啡肽酶可以降解 BNP的多个位点，破坏其抗 原表位。因此，当用免疫学方法测定BNP时，结果将比实际浓度偏低。反之，当使用脑啡肽酶抑制剂抑制酶的水解作用时， BNP浓度将增高。BNP检测不得不考虑的几个问题尽管我们已经知道抑制脑啡肽酶可以使BNP浓度持续增加（使用特定商品化试剂盒测定），但还是有些疑问存在一一首先， 使用脑啡肽酶抑制剂后，是不是无论何种检验方法，测得的 BNP浓度都增高？其次，使用脑啡肽酶抑制剂后，会影响proBNP的测定吗？再者，使用脑啡肽酶抑制剂治疗后，临床医 生要如何解读BNP的浓度变化？在这种背景下，Semenov和Katrukha 等人进行了一系列体外 实验，研究脑啡肽

18、酶对 BNP和proBNP的影响，结果发表在今年4月份的Clinical Chemistry杂志上。作者将 BNP和proBNP与脑啡肽酶共同孵育后，通过2种不同的方法检测BNP的浓度变化。第一种方法通过捕获抗体和显色抗体分别识别 BNP第14-21 位和第26-32位氨基酸残基。第二种方法为单位点法，通过识欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编 2021.01.01欧阳美创编2021.01.01别第11-17位特异性氨基酸序列检测 BNP浓度。研究发现， 在体外模式下，不论 proBNP是否糖基化，都不会被脑啡肽酶 降解（proBNP在体内高度糖基化）。而

19、无论用哪种方法检测， BNP的浓度均低于初始状态，但双位点法（即双抗体夹心法） 减少得更多。通过质谱分析，作者发现脑啡肽酶可以按一定顺序在不同的位 置降解 BNP,例如 Met4-Val5 和 Arg17-Ile18 就比 Val28- Leu29先受到影响。从研究结果可以看出，使用 valsartan/sacubitril治疗后，目前所用的各种检测 BNP的方法都有可能受到影响，而且不同的方法之间影响的程度弁不 一样。了解脑啡肽酶抑制效应对临床医生和检验技术人员的重要性 钠尿肽的检查彻底改变了 HF的诊疗方式，促进了早期和更安 全可靠的诊断，弁可协助评估心衰的严重程度和预后。止匕外， 有研究正在探索使用钠尿肽作为指导HF患者治疗的方法（治疗目标是使钠尿肽浓度下降）。对于那些正在使用 valsartan/sacubitril 治疗的HF患者， 若医生不能正确识别 BNP浓度的升高的原因，将会导致严重的 后果。一方面，如果BNP浓度增高是由于患者心力衰竭失代偿引起的 真性增高，但医生却误认为是脑啡肽酶抑制作用的结果，而忽 略了这一变化，那势必会错失采取干预措施的最佳时机。欧阳美创编 202