临床课题设计实例

1、临床试验课题设计参考格式题目脑局部孤立离断术治疗难治性癫痫的疗效评价单位及设计者靳俊功第四军医大学研究生院2011级硕士队前言:目的意义难治性癫痫(refractory epilepsy , R E)约占癫痫患者总数的1/3。虽然迄今对RE定义尚未达成共识，但一般基 于治疗学指标认为，凡是序贯或联合应用至少3种抗癫痫药物(antiepileptie drugs , AE D s ),给予足够或可耐受的剂量，观察足够长的疗程，发作次数并未减少或有所增加者即为RE。癫 痫的外科治疗主要是通过切除致癫痫灶、降低神经元的兴奋性和阻 断癫痫的传导和扩散经路来实现的，属于后者的经典术式包括月并月氐体 切开

2、术、软膜下横行纤维切断术等。脑局部孤立离断术就是在此基 础上产生的一种创新性的方法，对某些顽固性癫痫可能是一种有益 的尝试和探索。为进一步证明脑局部孤立离断术治疗难治性癫痫的有 效性和安全性，故进行此项研究。文献回顾(国内外研究现状),癫痫外科治疗难治性癫痫是最为重要的治疗手段，约有4 0 %的难治性癫痫通过各种评估，具备手术适应证。各种手术适应证的 评估目的是明确脑功能区和癫痫灶(epilepotogenic zone) 的位置，事实上癫痫灶是一个抽象概念，癫痫外科所确定的区域应 该是脑电图为金标准所确定的癫痫发作起源区（seizure onset zone），临床工作中，我们常将这一区域称

3、为癫痫灶，但这两个 区域并非完全一致。能够找到十分局限的癫痫发作起源区，进行局 部脑皮质焦点切除术或多处软膜下横切术，手术创伤小，而且效果较 好。但对于癫痫发作源区面积较广，手术切除困难较大，手术的创伤 较大，在这种情况下可采用离断术来治疗，可有效减少手术创伤。 目前国内有文献报道的只有第四军医大学唐都医院神经外科开展了 此种手术。创新点是什么？脑局部孤立离断术手术创伤小。有无临床意义？学术水平与有无推广价值如果本实验证明脑局部孤立离断术治疗难治性癫痫疗效较好，它 将具有很好的临床应用价值和一定的学术水平。研究对象研究对象选择来源（什么时间，什么医院，是连续病例，还是抽样，门诊，住院? 多中心

4、?）选取2012年3月以后第四军医大学唐都医院神经外科行脑局部 孤立离断术治疗难治性癫痫的连续病例。诊断标准（纳入病例的诊断标准）纳入、排除标准入选标准：应用适当的抗癫痫药物正规治疗且药物浓度在有效 范围内；频繁的癫痫发作每月至少4次以上；观察2年以上癫 痫发作仍不能控制且影响患者生活质量；除外颅内占位及进行性中 枢神经系统疾患。C43排除标准有下列情况之一不能参加此项研究：（1 ）非癫痫发作 者如假性发作，或有可以治疗的发作病因者（如代谢紊乱、中毒、活 动性感染、占位性病变）；（2）有进行性或变性疾病者（如先天性代 谢异常、氨基酸代谢异常等）；（3）有急性病变者；（4）正在妊娠 或研究中可能

5、妊娠的妇女；（5）有肾结石者。7对照组的类型，对照的措施选取同期在第四军医大学唐都医院神经内科接受托毗酯治疗的 难治性癫痫患者。对照组给予普通抗癫痫药物加托毗酯治疗。随机化分组的方法样本大小（依据，需哪些参数?怎样估算?）样本量计算采用优劣性临床试验的样本计算公式。假设本例预计 的病例退出率为10%, a取0.05、B取0.1查表可得到Ua （0. 05）=1.65 , UP （0.1） =1.28,药物治疗难治性癫痫的疗效P。 为70%,脑局部孤立离断术治疗难治性癫痫的预计疗效Pi为90% 代入公式P= (Px+Po) /2*100%= (9096+70%) /2*100%=80%N=(Ua

6、+UP)22P(l-P)/(P!-Po)2=(1. 65+1. 28) 2*2*0. 8 (1-0. 8) / (0. 9-0. 7) 2=69即每组需要69例，两组共计138例，加上10%的退出病例（约14例）, 最后估计的实验样本量为152例，即每组约各需78例。治疗方案与疗效判定标准1 .治疗方案，实施方法、安全措施与注意事项（治疗方案的标准化及保证依从性的措施，防干扰与沾染的措施?资料怎样收集?)治疗组：手术方法：大脑局部皮质孤立离断术：对怀疑可能有 癫痫起源区的脑皮质靠近脑叶端侧的，经各种术前评估无正常脑功 能，进行灰质和白质的切断，即使这一脑区失去与大脑其他脑区的 纤维联系。对于额

7、叶离断，通常在纵裂距额极79cm处横断额 叶前部与其他部位的联系。对照组：治疗方法：整个治疗分4期。（1）回顾性基础期：回 顾人组前4 wk发作次数及应用抗癫痫药物的情况。按发作类型分 别记录发作次数，在开始用药前7 d作第1次观察记录。（2）加 量期：成年病人开始用托毗酯2 5 mg /d,以后每周增加2 5 mg , 直 至2 0 Omg /d ,加量期共8wk ；在加量期4wk末、8wk末各观察 记录1次。（3）稳定期：维持剂量2 0 Omg- d ,共1 2 wk,每4wk 观察记录各1次。（4）延长期：稳定期后进入延长期，服用托n比 酯剂量不变，并逐渐减少基础抗癫痫药，最终达到托毗酯

8、单药治疗效与副作用测量指标、测量方法与疗效判定标准治疗前向病人及亲属介绍治疗目的及方法取得其同意并签字； 详细记录病史、发作类型、频率次数及用药史；作内科及神经系统 查体，测脉搏、呼吸、体重、血压；作血、尿常规，肝、肾功 能，血糖，碱性磷酸酮检查；作脑电图、颅脑CT或MRI检 查。治疗组：对每位患者术后、术后1月、术后6个月、术后1年、 术后2年，各个时期手术恢复情况进行门诊随访，随访内容包括病 史、发作类型、频率次数及用药史；作内科及神经系统查体，测 脉搏、呼吸、体重、血压；作血、尿常规，肝、肾功能，血 糖，碱性磷酸酶检查；作脑电图、颅脑CT或MRI检查。对照组：用药期间每4 wk复查1次上

9、述指标(CT, MRI 除外)。如出现不良反应则写明日期、症状、体征、持续时间、 处理及结果。若中途停药则注明原因：包括无效、发作增加、不良 反应、病人要求、其他等。疗效判定：根据发作次数减少的百分率进行疗效判定，由医 生、病人及家属全面评价。共分4个级别：(1)痊愈1OO% 发作消失。(2)显效 发作减少75%o(3)有 效发作 减少 5 0%V75%。(4)无效发作5O%o1=由于本实验为观察手术后疗效，故无法采用盲法。资料整理与分析1 .均衡性检验（必需做），划出均衡性检验表。2.率的名称（有效率、病死率）与计算公式有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数显著性检验的统计学方法

10、，划出疗效结果比较表用秩转换的非参数检验进行分析。疗效实验组对照组痊愈显效有效无效合计可能存在的偏倚及分析方法选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚可行性（设备条件与经费） 实验组和对照组均为唐都医院神经内、外科的常见病例，两种治疗方 法均为本院开展的常规治疗。本实验需做的各种检查设备唐都医院均 有。病人的治疗费及检查费由患者自行解决，其他各种费用向导师申 请。注意事项控制偏倚的措施(前面尚未提到的防偏倚措施，如防混杂、沾染、失访等)参考文献Beleza P. Refractory epilepsy;a clinically oriented reviewj. Eur Neurol, 2009, 62：

11、65-71.Kwan P, Brodie MJ. Definition of refractory epilepsy:defining the indefinable J? Lancet-Neurol. 2010, 9:2729.张华高国栋姚庆和高旭.脑局部孤立离断术治疗难治性癫痫. 中华神经外科学杂志，2006, 22 (3)： 147-150吴立文.难治性癫痫的诊断和治疗.中华神经科杂志，2 0 0 2 , 3 5 ( 1 ) : 5 5 5 7叶志青” 高 晶 周金和” 托毗酯治疗难治性癫痼32例 分析中国实用神经疾病杂志2 0 0 9年6月第1 2卷第1 1期： 72-73赵传胜.抗癫痫新药To pir