流行病学理论和要求第七章筛检（Screening）

1、流行病学理论和要求第七章 筛检（Screening） 如果疾病在临床前期出现一些可以识别的异常特征，如肿瘤的早期标识物（biomarkers）、血压升高、血脂升高等，则可使用一种或多种方法将其查出，并对其做进一步的诊断和治疗，则可延缓疾病的发展，改善其预后。 疾病自然史和疾病预防阶段以宫颈癌为例针对“表面健康”人群的预防公共卫生二级预防目录第一节：概述第二节：筛检试验的评价第三节：筛检效果的评价010203第一节 概述1. 筛检的概念 筛检（screening）是针对临床前期或早期的疾病阶段，运用快速、简便的试验、检查或其他方法，将表面健康人群中那些可能患病或缺陷的个体，同那些可能无病者鉴别开

2、来的一系列卫生服务措施。又称为三早预防，即早发现，早诊断，早治疗，达到降低疾病的死亡率，改善患者预后的目的，是疾病的二级预防措施。 一 、筛检的概念第一节 概述筛检的流程第一节 概述筛检方法筛检方法+-第一节 概述筛检的流程筛检方法+-+- 金标准第一节 概述筛检的流程第一节 概述筛检方法+-+- 金标准真阳性（病例）假阳性阴性随访，假阴性（漏诊病例）阳性下一轮筛检第一节 概述筛检的流程（一）筛检的目的 发现隐匿的病例。 发现高危人群，可达到一级预防的目的。 了解疾病的自然史，提示疾病的“冰山现象”。 指导合理分配有限的卫生资源。二、筛检的目的及类型第一节 概述（二）筛检的类型 按对象的范围：

3、整群筛检；选择性筛检 按项目的多少：单项筛检；多项筛检；多病种筛查 按筛检目的：治疗性筛检和预防性筛检 按组织方式：主动性筛检和机会性筛检二、筛检的目的及类型第一节 概述三、筛检的实施原则第一节 概述 筛检项目计划应包含的内容：选择筛查疾病的依据明确的目标人群合理的筛查程序：筛查起始年龄、间隔；筛检和诊断方法干预和随访方案三、筛检的实施原则 糖尿病、高血压、肝癌1. 筛检疾病的特点疾病的现患率高，重大公共卫生问题。疾病自然史清晰，有较长的临床潜隐期；疾病早期标识物，且有简单易行的筛检方法。治疗干预效果明确有效，对副作用有清楚认识。 第一节 概述三、筛检的实施原则 肺癌筛查：痰检、X线片、CT第

4、一节 概述2. 筛检试验，应具有以下这些特征（1）基本特征：准确、简单、经济、安全、可接受。（2）应有符合不同经济发展和卫生资源水平的筛检方法可供选择3. 疾病治疗 对筛查出的不同阶段结局均有行之有效的干预方案， 且保证早期治疗的效果应优于晚期治疗。宫颈癌筛查项目的流程图第一节 概述4. 筛查项目实施计划及评价：应从项目最初即开始项目的评价。第一节 概述目标人群是否明确筛查-治疗程序是否有效是否有卫生经济学价值是否符合公平性、可及性以及伦理学原则，人群获益是否超过伤害评估筛查的质控、经费保障及项目风险应对机制等方面第二节 筛检试验的评价 筛检试验（screening test）：是用于识别外表

5、健康的人群中那些可能患病个体或具有患病风险个体的方法。 方法：问卷调查、体格检查、内镜检查、X线等物理学检查，也可是细胞学或生物大分子标志物检测技术。一、筛检试验的定义第二节 筛检试验的评价筛检试验与诊断试验的区别筛检试验诊断试验目的区分可能患病的个体与可能未患病者区分病人与可疑有病但实际无病的人对象表面健康的人或无症状的病人病人或筛检阳性者要求快速、简便，无创易于接受，有高灵敏度，尽可能地发现所有可能的病人复杂、灵敏度和特异度高，结果具有更高的准确性和权威性结果阳性（疑似病例）/阴性（可能无病）病例/非病例费用经济、廉价一般花费较高处理阳性者须进一步作诊断试验以确诊阳性者要严密观察和及时治疗

6、第二节 筛检试验的评价评价筛检试验，是开展筛查项目的基础。（一）真实性；（二）可靠性；（三）预测概率。二、筛检试验的评价第二节 筛检试验的评价（一）真实性第二节 筛检试验的评价 也称效度，指测量值与实际值相符合的程度，又称为准确性（accuracy）。研究设计 对比研究，比较筛检试验与“金标准”判断结果的一致程度。病例-对照设计（医院）假阴性病例非病例真阳性假阳性真阴性金标准筛检试验筛检试验+-+-+- 非病例/筛-（真阴性）横断面设计（社区）病例/筛+（真阳性）金标准筛检试验（+/-）社区人群病例/筛-（假阴性） 非病例/筛+（假阳性）第二节 筛检试验的评价确定“金标准”：金标准是指当前临床

7、医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法。最佳的“金标准”：病例诊断、活检、手术发现、微生物培养、尸检或特殊检查。备选“金标准”：对健康人群（对照人群）的诊断还可采用准确性较高的影像学诊断、临床综合判断+短期内重复测量或随访。 病例对照设计的要点：第二节 筛检试验的评价选择研究对象原则：受试对象应能代表筛检试验可能应用的目标人群，并尽量满足随机化的抽样原则。患病组/非患病组：病例组：是指用金标准证实的患有目标疾病的各种临床类型的病例；非病例组：未患有目标疾病者，包括非患者或与目标疾病易产生混淆的疾病患者。病例对照设计的要点：第二节 筛检试验的评价样本量计算与研究样本有关的因素： 待评价筛检试验的灵敏

8、度（病例组的计算参数）。 待评价筛检试验的特异度（非病例组的计算参数）。显著性检验水平（一般为）。容许误差（一般为）。（p为待评价筛检方法的灵敏度或特异度）病例对照设计的要点：第二节 筛检试验的评价确定筛查结局分类标准或截断值对筛检试验为分类或等级指标：可根据专业知识判断阳性或阴性。对筛检试验指标为连续性检测值：需确定试验阳性的截断值（cut-off value）。盲法测量 保证病例和对照在检测过程（如建档、生物材料采集、检查程序）及结果分析报告中的各环节所得到的处理一致，一般采用盲法来控制信息偏倚。病例对照设计的要点：第二节 筛检试验的评价2. 资料整理及评价指标真阳性（true posit

9、ive，TP） 假阳性（false positive，FP） 假阴性（false negative, FN） 真阴性（true negative, TN） 筛检试验真实性评价结果整理评价指标：灵敏度与假阴性率、特异度与假阳性率、正确指数和似然比。C1C2第二节 筛检试验的评价灵敏度与假阴性率 灵敏度（sensitivity）：灵敏度又称真阳性率，即实际有病且被筛检试验标准判断为阳性的 百分比，它反映了筛查试验发现病人的能力。 灵敏度= 假阴性率（false negative rate）：又称漏诊率，指实际有病，根据筛检试验被确定为阴性 的百分比，它反映的是筛检试验漏诊病人的情况。 假阴性率=

10、第二节 筛检试验的评价 特异度（specificity）：又称真阴性率，即实际无病且被筛检试验判断为阴性的百分比。它反 映了筛检试验确定非病人的能力。 特异度= 假阳性率（false positive rate）：又称误诊率，即实际无病，但被筛检试验判断为阳性的百 分比。它反映的是筛检试验误诊病人的情况。 假阳性率= 特异度与假阳性率第二节 筛检试验的评价正确指数：也称约登指数（Youdens index），表示筛检方法发现真正病人与非病人的总能力。 范围在01之间，指数越大，其真实性越高。 正确指数=（灵敏度+特异度） 1似然比（likelihood ratio, LR）：是同时反映灵敏度和

11、特异度的综合指标，可计算阳性似然比 （positive likelihood ratio, LR）和阴性似然比（negative likelihood ratio, LR）。 （二）可靠性评价第二节 筛检试验的评价可靠性（reliability）：也称信度、精确度或可重复性，是指在相同条件下用某测量工具（如筛检试验）重复测量同一受试者时获得相同结果的一致程度。研究设计 一般可与真实性研究同开展。同时由两名或多名检查者采取同样的检查程序对筛查人群进行同时盲法检查，再比较重复检查结果的一致情况。 样本量：经验估计 连续性检测变量，不少于100例（Bland-Altman法） 真实性研究样本量100

12、0例，抽取5%10%重复检测第二节 筛检试验的评价2. 信度指标（1）连续性资料同一个/同质样品重测：标准差和变异系数;对不同质样品（对象）重测：两次测量值相关系数（r），r90%，一致性较好。此外，还可以采用配对t检验，P，一致性较好。第二节 筛检试验的评价（2）分类测量资料：符合率、kappa分 筛检试验一致性结果整理符合率= Kappa值= 00.410.75差中，高极好kappaABCDR1R2N2N1N第二节 筛检试验的评价3.影响筛查试验可靠性的因素 受试对象生物学变异 观察者误差实验室条件第二节 筛检试验的评价（三）预测值 Pr+=预测值（predictive value）：是应

13、用筛检结果的阳性和阴性来估计受检 者为患者和非患者可能性的指标。1. 直接计算法 横断面设计阴性预测值（Pr-）：筛检发现的阴性者不患目标疾病的人所占的比例。阳性预测值（Pr+）: 筛检发现的阳性者中患目标疾病的人所占的比例。 Pr-=第二节 筛检试验的评价2. 间接计算法 病例-对照研究设计，可以根据灵敏度、特异度、现患率与预测值的关系式（Bayes公式）来估算预测值。第二节 筛检试验的评价3.预测值与真实性指标、现患率的关系在灵敏度、特异度和患病率不同水平时某人群糖尿病筛检的结果灵敏度/特异度 一定时，患病率降低 患病率一定时，灵敏度，特异度 当人群患病率不变时，截断值由XH移动，灵敏度升

14、高，特异度降低。由于自然人群中非病人群的基数总是远远大于患病人群，因此假阳性人数增加值会远远大于真阳性人数（如（b）红框示意）。分母较分子增大更显著，阳性预测值下降，阴性预测值升高。第二节 筛检试验的评价例题：某医院开展了评价一项糖化血红蛋白筛查糖尿病的新方法的研究，拟采用病例-对照研究的设计方法，请估计研究的样本量。并根据研究的实际数据，计算该试验方法的真实性、可靠性和预测值指标。（1）计算样本量 估计该方法的灵敏度为75%，估计特异度55%，设 = 0.05，允许 误差 = 0.05， 则两组样本量为： 病例组n1 = （1.96 / 0.05）2 （1 - 0.75） 0.75 = 28

15、9 对照组n2 = （1.96 / 0.05）2 （1 - 0.55） 0.55 = 380.3 381第二节 筛检试验的评价（2）真实性评价 实际研究中，选择了经确诊的糖尿病患者300名，非糖尿病患者385名。用待评价的方法对两组对象进行糖化血红蛋白检测，整理结果见下表。 例1： 糖化血红蛋白新方法真实性评价结果整理 灵敏度=250/(250+50) 100%=83.3% ； 假阴性率=50/(250+50) 100%=100%-8%=16.7%； 特异度=260/(125+260) 100%=67.5% ； 假阳性率=125/(125+260) 100%=100%-67.5%=32.5%；

16、1；5第二节 筛检试验的评价（3）可靠性分析 同时研究者对所有685名对象的血样进行了两次重复检测，结果整理见表。糖化血红蛋白两次重测结果第二节 筛检试验的评价（4）预测值分析 已知该地区50岁以上中老年人糖尿病患病率估计为10%，求该筛检方法的阳性预测值和阴性预测值。 计算结果为： 阳性预测值=（）/0.8330.1+(1-0.1) (1-0.675)=22.2%； 阴性预测值=0.675(1-0.1) / 0.675(1-0.1)+(1-0.833) 0.1=97.3%。a截断值：非病人检测值的99%99.9%可信区间上限b截断值：考虑灵敏度和特异度达到平衡点c截断值：图形中的拐点，灵敏度

17、较大，特异度较小；病人分散分布时，指标不适用于筛检第二节 筛检试验的评价（四）确定连续性测量指标的阳性截断值（cut-off value）独立双峰分布部分重叠双峰分布单峰连续型分布第二节 筛检试验的评价受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC 曲线）确定最佳截断值糖尿病血糖试验（mg/100ml）的ROC曲线横坐标：1-特异度；纵坐标：灵敏度坐标点及ROC曲线：多个截断值对应 的灵敏度和1-特异度值构成坐标点， 多个坐标点相连即ROC曲线。最佳截断值点（图中A点）：距离坐 标轴左上角最近的坐标点，灵敏度和 特异度相对最优。 根据筛

18、检实施的不同阶段可能获得的成效，可将筛查效果评价分为近期收益（yield）、早中期疾病中间结局改善，以及长远期人群终末结局风险（死亡）降低这三个人群获益阶段。（一）筛检效果评价阶段及研究方法第三节 筛检效果的评价RCT干预研究(随机对照试验) 多中心社区实验研究 科学家共识收益/生物学有效试点示范验证应用 观察性研究 卫生经济学及可持续性评价近年来，多组筛查组设计、多种干预-对照设计、短期筛查后终止设计等RCT设计的新方法有助于利用有限资源提高研究效率. （一）筛检效果评价阶段及研究方法第三节 筛检效果的评价研究对象随机分配对照组试验组（筛检）随访随访效果评价（盲法）第一阶段 现场RCT干预研

19、究阶段严格设计的随机对照试验（RCT）多用来评价筛查方法的近期效果，如生物学效果(早期病例检出率、转诊率、治疗率)；卫生经济学指标(筛查成本、人群可接受度). 第三节 筛检效果的评价第二阶段 筛检示范区建设阶段多中心的社区实验研究-类实验整群干预研究观察指标：中、远期生物学指标、卫生经济学效果指标及筛查和治疗的不良反应事件发生情况等。探索筛查项目在实际环境中的运作机制。第三节 筛检效果的评价第三阶段 验证和应用阶段观察性研究方法：筛查项目广泛推广，全人群健康档案齐全，筛查和疾病登记信息完整。 （1）回顾性队列研究 比较既往参与筛检人群和不接受筛检人群在随访一段时间后的归因死亡率、生存率的差异。

20、（2）病例对照研究 若筛查项目能够降低疾病死亡率，则在同一人群中，死亡患者中曾接受筛查的比例应低于存活患者，分析病例和对照既往参与筛查率是否存在差异。第三节 筛检效果的评价第三阶段 验证和应用阶段（3）生态学研究 比较开展地区和未开展地区，或者项目地区开展前后人群肿瘤归因死亡率的变化。评价内容：进一步验证真实条件下筛查所取得的远期生物学效果、卫生经济学效益以及项目的可持续性。 1. 收益2. 生物学效果指标3. 卫生经济学评价4. 伤害和伦理学评价5. 项目可持续性评价（二）筛查项目评价内容及指标第三节 筛检效果的评价（一）收益收益（yield）也称收获量，指经筛检后能使多少原来未发现的病人得

21、到诊断和治疗。第三节 筛检效果的评价指标概念阳性预测值指用筛检试验开展人群筛查，阳性者中患目标疾病的可能性.转诊率/筛查阳性率指筛检阳性数占筛查目标人群数的比例.早诊/早治率指早期病例在筛查所发现的病例中所占的比例.转诊率与筛检试验的灵敏度高或特异度低有关，若目标人群较大，该指标不易太高.早诊率显著高于正常医疗程序发现的早诊率，则可认为筛查收益较好。收益提高筛检收益的方法如下：高危人群策略：如将50岁； 具有一级亲属患肿瘤病史者定义为高危人群。选择合理的筛查方案： 选择高灵敏度方法； 采用联合试验；筛查起始年龄和时间间隔 （二）筛检项目评价内容及指标第三节 筛检效果的评价联合试验串联试验并联试

22、验全部筛检试验结果均为阳性者定义阳性全部筛检试验中任何一项筛检试验结果阳性定义为阳性特异度提高灵敏度降低灵敏度提高特异度降低生物学效果评价生物学效果评价指标如下： （二）筛查项目评价内容及指标第三节 筛检效果的评价指标类别具体指标及意义 结局测量归因死亡率: 评价筛查人群长远期获益的终点结局指标复发率, 病死率, 生存率, 生存时间: 评价筛查人群早期或中期获益的中间结局关联指标RCT: 效果指数(IE), 绝对危险度降低(ARR),相对危险度降低(RRR)Cohort study: 参加筛检人群和未参加人群的归因死亡危险率比(RR)Case-control: 死亡病例与对照组参与筛查的优势比

23、(OR)需要筛检人数(NNBS)对照组和筛检组的某病死亡率之差(ARR), NNBS=1/ARR. 在一定时间内, 减少一例目标病例的死亡,需要筛检多少人, 数值越小越好卫生经济学效果评价疾病筛查是国家或地区的重要公共卫生服务项目，筛查评估涉及成本、效果、效用和效益的联合分析:（二）筛查项目评价内容及指标第三节 筛检效果的评价卫生经济学效果评价筛查成本: 项目成本(项目培训/管理/组织费用) ;个人直接成本(诊治/交通陪护); 个人间接成本(生产力损失).成本-效果分析: 成本效果比(CRE), 每延长一年生存期所消耗的成本.成本-效用分析: 成本效用比(CUR), 如质量调整寿命年(QALY

24、)成本-效益分析: 成本效益比(CBR),增量成本效果比(ICER)和净货币效益(NMB)卫生经济学模型: 如马尔科夫模型(Markov model)（二）筛查项目评价内容及指标第三节 筛检效果的评价（四）筛查的安全性、伦理问题及可持续性评价安全性：即评价人群获益是否超过伤害，及伤害可接受的程度。 伤害来源：有创检查、过度诊断、过度治疗伦理原则：即尊重个人意愿、有益无害、公正等一般伦理学原则。政策、经济及人力支持环境：即受国家政策、项目经费、筛查人力资源配备、目标人群接受程度、医疗保障制度等影响。人群接受度方法有创性目标人群对疾病和筛查方法的认知情况的影响。第三节 筛检效果的评价筛查的安全性、伦理问题及可持续性评价（1）安全性: 即评价人群获益是否超过伤害，及伤害可接受的程度。（2）伦理原则: 即尊重个人意愿、有益无