ADHD药物治疗新进展课件

1、ADHD 药物治疗新进展王民洁南京医科大学附属脑科医院第1页，共31页。药物治疗：ADHD医学干预重要方法ADHD是一种神经发育性疾病，临床症状与多种神经通路的缺陷有关，病理生理复杂多样，可造成患儿脑发育的延迟，脑结构和功能连接受损1。中度ADHD症状对心理干预无效，或严重ADHD患儿都应接受药物治疗1。目前认为，如果ADHD的诊断成立，并已影响了患儿的各种功能，就应尽早采用药物治疗，延迟或放弃药物治疗会影响治疗的总体效果2。Blanca Bolea-Alamaac, et al. Evidence-based guidelines for the pharmacological manage

2、ment of attention deficit hyperactivity disorder: Update on recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol.2014;28(3):179-203.徐通. 注意缺陷多动障碍的药物治疗. 实用儿科临床杂志.2010;25(12):877-879.第2页，共31页。临床指南对ADHD药物选择的推荐第3页，共31页。学校环境、教程或布置也是治疗计划的组成部分。小学（6-11岁）处方美国FDA批准的ADHD治疗药兴奋剂治

3、疗的研究证据较充分，托莫西汀、缓释胍法辛和缓释可乐宁依次略弱。A级证据强烈建议有循证医学证据的父母或/和老师实施的行为治疗（最好是联合药物治疗）。B级证据强烈建议青少年（12-18岁）征得患者同意后处方FDA批准的ADHD治疗药A级证据强烈建议ADHD行为治疗（最好联合药物治疗）C级证据建议Subcommittee on Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. ADHD: clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, and treatment of attention-defi

4、cit/hyperactivity disorder in children and adolescents. Pediatrics. 2011;128(5):1007-22. 美国儿科学会ADHD临床指南(2011)第4页，共31页。NICE clinical guideline 72. Attention deficit hyperactivity disorder. Diagnosis and management of ADHD in children, young people and adults. March 2013.学龄儿童和青少年严重ADHD*治疗指南药物治疗是一线选择哌甲

5、酯托莫西汀无明显合并症的ADHDADHD合并行为障碍合并tics/Tourettes综合症/焦虑障碍兴奋剂误用/不喜欢兴奋剂哌甲酯最大可耐受剂量下疗效不佳对低/中剂量哌甲酯不耐受考虑合并疾病(如抽动, Tourettes 综合症）考虑不良反应考虑依从性的潜在影响因素（如日服剂型避免校内服药）考虑药物偏好和误用的潜在可能*严重ADHD是指重度的心理、社会、教育或就业障碍。2010英国国家健康和临床研究院（NICE）考虑患儿及父母的倾向右苯丙胺第5页，共31页。加拿大ADHD/ODD/CD儿童青少年药物治疗指南(2015)精神兴奋剂托莫西汀证据质量高高获益程度中等至大中副反应负担轻微轻微推荐强度强

6、，优选（）某些条件下，优选（？）说明当心理社会治疗获益不充分时，在大多数情况下应向大多数儿童青少年患者提供精神兴奋剂以治疗ADHD患者中导致功能残疾的对立行为、行为问题和冲动。对于显性攻击行为（如身体攻击和愤怒发作）或隐形攻击行为（如偷盗和纵火）已有确定疗效，对显性行为相比隐形行为的效果更好。有些证据显示，精神兴奋剂对于破坏性和攻击性行为有剂量-疗效关系，因此临床医生如发现疗效不理想时应在良好耐受的条件下增加剂量。一般来说，哌甲酯和安非他命的获益相似，不良反应也相似。有些患者对某种精神兴奋剂的反应可能优于其他兴奋剂，所以通常可试用不同药物。当心理社会治疗获益不充分时，如果充分试用精神兴奋剂效果

7、不佳（疗效或耐受性），临床医生可使用托莫西汀治疗儿童青少年ADHD患者的功能致残性对立行为。虽然托莫西汀与精神兴奋剂联用很普遍，但支持证据很有限。托莫西汀的不良反应通常轻微，但可能少量增加自杀观念或行为的风险（0.4%-0.5%）。Gorman DA, et al. Canadianguidelinesonpharmacotherapyfordisruptiveandaggressive behaviourinchildrenand adolescentswithattention-deficit hyperactivity disorder,oppositional defiant diso

8、rder, orconduct disorder. Can J Psychiatry.2015;60(2):62-76.第6页，共31页。中国ADHD防治指南：药物治疗推荐主要推荐药物（一线药物）：哌甲酯、托莫西汀其他推荐药物： 可乐定 安非他酮 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）等第7页，共31页。新版药物治疗修改改版变化：07版和新版药物治疗流程对比第8页，共31页。ADHD药物治疗机制与疗效第9页，共31页。治疗ADHD药物主要分类中枢兴奋剂儿童注意缺陷多动障碍防治指南.2007;P67.精神障碍治疗学.2010;P32,39,41.拟交感类药物，其结构类似于内源性儿茶酚胺代表药

9、物：哌甲酯长效制剂：专注达，短效制剂：利他林选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂，其结构与氟西汀类似代表药物：托莫西汀（择思达）中枢去甲肾上腺素调节药物具有-肾上腺素受体激动作用的咪唑啉衍生物代表药物：可乐定抗抑郁药可能是由于突触前和突触后受体对大脑神经递质的释放与回放的各种影响而发挥作用三环类：丙咪嗪、去甲丙咪嗪杂环类：安非他酮选择性5-羟色胺再摄取抑制剂：舍曲林、氟伏沙明、氟西汀第10页，共31页。Stahl SM, et al. Stahls Essential Psychopharmacology. New York, Cambridge University

10、Press. 3rd ed. 2008. P885-897.NET：NE转运体，DAT：DA转运体，VMAT2：囊泡单胺类转运体NE/DA再摄取抑制剂NE再摄取抑制剂2A肾上腺素能受体激动剂2肾上腺素能受体激动剂NE/DA再摄取抑制剂VMAT2抑制剂ADHD 主要治疗药物作用机制第11页，共31页。ADHD治疗药物通用分类/品牌名起效作用持续时间起始剂量FDA最大剂量/日哌甲酯制剂短效利他林（哌甲酯）20-60分钟204小时5mg每天两次每周5-10mg滴定60mg中等效利他林LA（哌甲酯）20-60分钟4-8小时20mg/d每周5-10mg加量60mg长效专注达（哌甲酯）30分钟-2小时8-

11、12小时18mg/d每周18mg滴定72mg选择性NE再摄取抑制剂*托莫西汀（择思达）大约4-6周24小时儿童青少年70kg：40mg/d治疗4天，增加到80mg/d或均分为两次12个月）FDA未批准Attention Deficit Hyperactivity Disorder AMS-MOH Clinical Practice Guidelines 1/2014.第12页，共31页。药物选择性活化前额叶单胺递质系统动物研究显示，托莫西汀和哌甲酯显著增加前额叶NA和DA水平。Koda K, et al. Effects of acute and chronic administration

12、of atomoxetine andmethylphenidateonextracellularlevelsof noradrenaline,dopamineand serotonin in theprefrontal cortexand striatum of mice. J Neurochem.2010;114(1):259-70.托莫西汀连续给药对前额叶/纹状体单胺递质水平的影响哌甲酯连续给药对前额叶/纹状体单胺递质水平的影响托莫西汀1mg/kg连续给药21天哌甲酯3mg/kg连续给药21天。分析单次和持续ADHD药物给药对小鼠前额叶和纹状体细胞外去甲肾上腺素、多巴胺和5-HT水平的影响

13、。试验药单次给药剂量为10ml/kg，持续给药剂量为托莫西汀1mg/kg或哌甲酯3mg/kg连续给药21天。第13页，共31页。ADHD药物对神经网络的作用功能神经影像学研究发现，哌甲酯和托莫西汀均可广泛活化前额叶区功能，哌甲酯可增加前膝部扣带回活化，降低尾核活化。Nandam LS, et al. Dissociable and common effects ofmethylphenidate,atomoxetineand citalopram onresponseinhibition neural networks. Neuropsychologia.2014;56:263-70. 随机

14、双盲、安慰剂对照研究。27名健康男性受试者服用单剂哌甲酯(30mg)、托莫西汀(60mg)、西酞普兰(30mg)和安慰剂进行服药前后、交叉的go/no-go任务下的fMRI扫描分析。第14页，共31页。P=0.58P=0.03P=0.002P=0.47P=0.005P0.001ADHD患儿与对照者全脑体积预测未校正纵向生长曲线男性与女性患者未见差异，性别x诊断相互影响无显著性。用药或未用药ADHD患儿与对照者大脑体积比较Castellanos FX, et al. Developmental trajectories of brain volume abnormalities in child

15、ren and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. JAMA.2002Oct 9;288(14):1740-8.第15页，共31页。神经影像学研究证实哌甲酯可使ADHD患儿神经系统功能正常化哌甲酯治疗儿童ADHD的结构和功能MRI研究综述：结构MRI研究证据显示，长期兴奋剂治疗可使脑白质、前扣带回皮层、丘脑、小脑的结构正常化，而且有初步证据支持哌甲酯的治疗也可使ADHD患儿皮层发育轨迹正常化。功能MRI研究证据显示，哌甲酯有可能使ADHD患儿在认知控制、注意力和静息状态时的脑活化模式和功能连接正常化。哌甲酯对发育

16、期大脑的作用具有高度特异性，也与多种因素有关，包括遗传倾向、年龄、症状严重度、认知测试难度等。Schweren LJ, et al. MR imaging of the effects of methylphenidate on brain structure and function inattention-deficit/hyperactivitydisorder. Eur Neuropsychopharmacol.2013;23(10):1151-64.第16页，共31页。哌甲酯的疗效在各种兴奋性药物中，没有充分证据提示任一种优于哌甲酯1。哌甲酯已同时有短效和长效/缓释制剂。在一些荟萃分

17、析中，已有一致性报告哌甲酯可有效减少ADHD的核心症状2,3。随机化前瞻性长期研究显示，哌甲酯可1-5年持续有效治疗这些症状4-8。在一项纳入了32项双盲、安慰剂对照、ADHD儿童青少年患者（6-18岁）荟萃分析指南引用文献：Hodgkins P, et al. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2012;21(9):477-92.Van der Oord S, et al. Clin Psychol Rev. 2008;28(5):783-800.Schachter HM, et al. CMAJ. 2001;165(11):1475-88.Pediatrics.

18、2004;113(4):754-61.Abikoff H, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(7):802-11.Charach A, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(5):559-67.So CY, et al. Behav Res Ther. 2008;46(9):983-92.Hechtman L, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(7):830-8.Faraone SV. P T.

19、2009;34(12):678-94.Attention Deficit Hyperactivity Disorder AMS-MOH Clinical Practice Guidelines 1/2014.第17页，共31页。托莫西汀的疗效托莫西汀是治疗ADHD的非兴奋性药物。托莫西汀需要规律给药并依赖于药物的较长时间作用的效果。有荟萃分析回顾了哌甲酯与托莫西汀之间头对头比较研究，结果显示最初2周内哌甲酯改善更多，两者短期（6周）疗效相当1-4。一项荟萃分析发现，托莫西汀可长期（至少2年）有效治疗儿童和年轻人的ADHD5,6。指南引用文献：Hazell PL, et al. J Atten

20、Disord. 2011;15(8):674-83.Gibson AP, et al. Ann Pharmacother. 2006;40(6):1134-42.Hanwella R, et al. BMC Psychiatry. 2011;11:176.van Wyk GW, et al. J Atten Disord. 2012;16(4):314-24.Faraone SV, et al. MedGenMed. 2006;8(4):4.Huang YS, Tsai MH. CNS Drugs. 2011;25(7):539-54.Attention Deficit Hyperactivi

21、ty Disorder AMS-MOH Clinical Practice Guidelines 1/2014.第18页，共31页。药物安全性第19页，共31页。ADHD治疗药物：常见副反应药物说明常见副反应兴奋剂短效哌甲酯（如利他林）短效兴奋剂通常用于小的儿童（6mg/kg）三环类抗抑郁药(如丙咪嗪，去甲替林)通常保留用于对兴奋剂无效的较大儿童和青少年开始丙咪嗪和去甲替林前获取基线ECG资料口干，尿潴留，头痛Attention Deficit Hyperactivity Disorder AMS-MOH Clinical Practice Guidelines 1/2014.第20页，共31

22、页。短期临床研究证实，ADHD药物治疗具有良好的耐受性 常见不良反应多为轻微或一过性Clavenna A, et al.Arch Dis Child.2014 Apr 19.长期临床研究（至少12周）证实，食欲下降、失眠、头痛和腹痛为最常见的不良反应，且多数不良反应出现在治疗中的前几个月第21页，共31页。2项相同设计、纵向、病例对照研究，对照者n=124，ADHD患者n=137。以线性生长曲线模型分析ADHD患儿随访10年和11年身高和体重随时间的变化（包括ADHD药物的影响）。随访期末ADHD患者平均年龄为男性21.5岁，女性21.1岁。Z值是标准化的身高/体重值（达到预期身高/体重时，Z

23、值为0）。兴奋剂治疗药包括不同剂型的苯丙胺、哌甲酯和匹莫林。治疗期：男性平均7.44.5年，女性平均6.13.8年。标准化z值：在进行多元统计分析时，采用z值标准化可将原始数据均值（mean）与标准差（standard deviation）进行数据的标准化，可更好地反映样本数据的偏差，还能比较不同单位或数量级的变量变化。Z值=（原始数据-均值）/标准差。当原始数据低于平均值时z0。兴奋剂治疗随访10-11年后ADHD患者身高/体重与正常对照者的比较Biederman J, et al. A naturalistic 10-year prospective study of height and

24、 weight in children with attention-deficit hyperactivity disorder grown up: sex and treatment effects. J Pediatr. 2010 Oct;157(4):635-40, 640.e1.第22页，共31页。尚无证据表明哌甲酯与严重心血管事件风险增加有关超过120万2-24岁ADHD患者资料的大型回顾性队列研究中：共有81件严重心血管事件(3.1/100,000患者年)ADHD药物现使用者的严重心血管事件风险并没有增加。没有证据证明ADHD最常用药物哌甲酯会增加严重心血管事件风险。既往和目前用

25、药者的每100,000患者年发生率经调整以风险比值比HR乘以参照组（未用药者）发生率采用调整后Cox回归模型预估风险比值比柱图上的封闭线表示95%可信区间使用ADHD药物的严重心血管事件*发生率（调整后）Cooper WO, et al. ADHDdrugsandseriouscardiovasculareventsinchildrenandyoungadults. N Engl J Med.2011 Nov 17;365(20):1896-904. 美国1200438名2-24ADHD患者随访2579104患者年（包括目前用药的373667患者年）的回顾性队列研究。严重心血管事件定义为心源性

26、猝死、急性心梗和卒中。未用药者 既往用药者 当前用药者第23页，共31页。研究终点比基线提高2.1百分位12个月24个月18个月P0.05，矮于对照组P0.01，矮于对照组P=NS此后两组间均无显著差异139.9cm 139.9cm55.7百分位基线60个月170.0cm 169.7cm57.9百分位J Child Adolesc Psychopharmacol.2007 Oct;17(5):689-700.托莫西汀组正常对照组托莫西汀长期治疗不影响儿童青少年身高增长5年托莫西汀长期随访研究自服药24个月至5年研究终点，托莫西汀组身高与健康对照组无差异第24页，共31页。5年托莫西汀长期随访研

27、究自服药36个月至5年研究终点，托莫西汀组体重与健康对照组无差异1个月36个月15个月P0.01，体重低于对照组P0.01，体重低于对照组P=NS40.2kg 40.2kg67.8百分位基线60个月68.9Kg 70.0kg68.9百分位此后两组间均无显著差异托莫西汀组正常对照组研究终点比基线提高1.1百分位托莫西汀长期治疗不影响儿童青少年的体重J Child Adolesc Psychopharmacol.2007 Oct;17(5):689-700.第25页，共31页。哌甲酯的安全性：指南建议应定期监测接受哌甲酯治疗儿童的身高、体重和体重指数(BMI)。A级建议，1+级证据应每6个月监测接

28、受哌甲酯治疗儿童的身高、体重和体重指数（BMI）。如果担心生长速度减慢，应回顾继续用药的必要并与父母联合决策，有可能需要评估能解释此现象的其他医学原因。D级建议，4级证据哌甲酯治疗期间，低剂量起始，根据儿童反应缓慢加量滴定或调整给药时间，以使短期不良反应最小。B级建议，1+级证据开始ADHD药物治疗前应仔细采集心血管疾病的个人和家族史。已有心脏问题的儿童在开始哌甲酯或托莫西汀治疗前应转至心脏科医生进行评估。C级建议，2+级证据Attention Deficit Hyperactivity Disorder AMS-MOH Clinical Practice Guidelines 1/2014.

29、第26页，共31页。托莫西汀的疗效和耐受性/安全性：指南建议当哌甲酯用药风险增高（如滥用或偏误风险高）时可使用托莫西汀治疗ADHD症状。A级建议，1+级证据托莫西汀治疗期间，应阶段监测生长（身高和体重）和心理状态（自杀想法）。如果担心生长速度减慢，应回顾继续用药的必要并与父母联合决策，有可能需要评估能解释此现象的其他医学原因。A级建议，1+级证据每6个月监测接受托莫西汀治疗儿童的身高、体重和体重指数。D级建议，4级证据当ADHD合并抽动障碍时可使用托莫西汀作为一线治疗。B级建议，1+级证据Attention Deficit Hyperactivity Disorder AMS-MOH Clin

30、ical Practice Guidelines 1/2014.第27页，共31页。药物联用治疗ADHD症状：指南建议一项分析托莫西汀加用哌甲酯策略的小型试点研究发现，与托莫西汀加用安慰剂相比，托莫西汀加用哌甲酯1周后治疗效应增加但到第6周则没有增加。托莫西汀联用哌甲酯似乎是安全的，相比托莫西汀加用安慰剂组未导致更多不良事件1。不应联用哌甲酯和托莫西汀治疗ADHD症状。C级建议，2+级证据Carlson GA, et al. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2007;1(1):10.指南引用文献：Carlson GA, et al. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2007;1(1):10.第28页，共31页。学龄前ADHD患儿的药物治疗哌甲酯可在10个月治疗期间有效减少ADHD核心症状，并改善学龄前儿童的短期功能，虽然ADHD症状的改善似乎不及年龄较大的儿童1-3。学龄前儿童使用哌甲酯与不良反应率较高有关，包括社交退缩