芳胺类药物质量分析

1、关于芳胺类药物的质量分析第一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月学习目标1.掌握盐酸普鲁卡因和对乙酰氨基酚的鉴 别、检查和含量测定方法。2.了解盐酸普鲁卡因和对乙酰氨基酚的结 构特征和特殊杂质的检查原理。第二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月芳香胺类药物 芳胺类 芳酰胺类（1）（2）芳胺类药物主要指具有芳胺或芳酰胺结构的药物，这类药物中典型药物有对乙酰氨基酚、盐酸普鲁卡因。第三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月第一节 盐酸普鲁卡因的质量分析 盐酸普鲁卡因是一种局部麻醉药，它的化学结构为4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙醇盐酸盐，可由对硝基甲苯为原料，经氧化、酯化得到硝基卡

2、因，再经过还原、成盐后制得。中国药典2010年版除了收载盐酸普鲁卡因原料，还收载了盐酸普鲁卡因注射液、注射用盐酸普鲁卡因等剂型。第四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月一、盐酸普鲁卡因的质量标准 盐酸普鲁卡因原料质量标准查阅（中国药典2010年版第二部 793页。 通过课前预习，思考完成下列问题？ 1.你能在中国药典上找到注射用盐酸普鲁 卡因的质量标准吗？2.你能根据所学说出盐酸普鲁卡因结构上 的两个原子哪个是叔原子？第五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月二、质量标准解读（一）性状与鉴别（二）检查（三）含量测定第六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月1、性状普鲁卡因结构中的

3、脂烃胺侧链有叔胺氮原子，显弱碱性，与盐酸成盐，因而易溶于水。（一）性状与鉴别第七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月2、水解反应二乙氨基乙醇能使润湿的红色石蕊试纸变为蓝色HCl盐酸普鲁卡因10NaOH白色（普鲁卡因） 变为油状物 水解产生对氨基苯甲酸 （白）对氨基苯甲酸钠第八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月3、红外光谱法该法是专属性很强的鉴别方法，其红外光吸收图谱应依次与对照的图谱一致。第九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月4、氯化物的鉴别反应本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。 （1）取供试品溶液，加稀硝酸使成酸性后，加硝酸银试液，生成白色凝乳状沉淀；分离，沉淀加氨试液即

4、溶解，再加稀硝酸，沉淀复析出。 第十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月（2）取供试品少量，置试管中，加等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润后，缓慢加热，Cl-可被二氧化锰氧化成Cl2；Cl2遇碘化钾（KI）淀粉试纸可氧化其中I- 成I2，I2在I-存在下可使淀粉试纸变为蓝色。第十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月4、重氮化-偶合反应（芳香第一胺反应）盐酸普鲁卡因结构中具有芳伯氨基，可发生重氮化-偶合反应。第十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月思考与交流1.从结构上分析重氮化-偶合反应鉴别盐酸普 鲁卡因的原理。2.根据普鲁卡因的结构特点，还可以设计什 么方法鉴别盐酸普鲁卡

5、因？第十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月1、酸度来源:1)生产过程中:需在酸性条件下进行氧化、酯化、成盐等反应，因此可能会引入酸性杂质;2)贮藏过程中:可能会水解生成游离酸（对氨基苯甲酸）。中国药典2010年版规定要进行酸度检查。（二）检查第十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月2、对氨基苯甲酸本品在干燥条件下较稳定，但其水溶液稳定性较差，易发生水解反应生成对氨基苯甲酸。其注射液在制备过程中，由于受灭菌温度、灭菌时间、溶液pH、贮藏时间、光线及金属离子等因素的影响，可发生水解反应，生成对氨基苯甲酸和2-二乙氨基乙醇。对氨基苯甲酸随贮藏时间的延长或高温加热，可进一步脱羧转化为

6、苯胺，苯胺又可被氧化为有色物，使注射液变黄，疗效下降，毒性增加。 第十五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月思考与交流请根据中国药典2010年版对氨基苯甲 酸检查项，计算其限量？2.中国药典2005年版规定检查普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸采用薄层色谱法，而2010年版药典却采用高效液相色谱法，请问：新版药典为何将对氨基苯甲酸的检查改用高效液相色谱法？第十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月3、其他检查溶液的澄清度、铁盐、干燥失重、炽灼残渣、重金属检查。注射用盐酸普鲁卡因还应进行细菌内毒素和无菌检查。第十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月亚硝酸钠滴定法盐酸普鲁卡因分子结构

7、中有芳伯氨基，在酸性溶液中可与亚硝酸钠反应，故可用亚硝酸钠滴定法测定含量。（三）含量测定第十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月NaNO2滴定法的原理：在盐酸的酸性溶液中，NaNO2与具有芳伯氨基（芳香第一胺）的盐酸普鲁卡因发生重氮化反应，定量生成重氮盐，以消耗NaNO2滴定液（0.1mol/L）的量来计算药物含量，用永停滴定法指示滴定终点。第十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月计算公式：式中：V：供试品消耗亚硝酸钠滴定液体积（ml）T：滴定度（mg/ml）F：亚硝酸钠钠滴定液浓度校正因子W供：供试品的称样量（g）第二十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月永停滴定法指示

8、滴定终点的原理：滴定前，溶液中无亚硝酸，电极上无氧化还原反应，因而电路无电流通过，电流计指针指在零位；滴定到终点时，溶液中有微过量的亚硝酸，电极上可发生氧化还原反应，电路中有电流通过，使电流计指针突然偏转，不再回复而指示终点。 第二十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月测定的主要条件：加入适量的溴化钾加快反应速度。加入过量盐酸加速反应。 反应温度：在室温（10-30）下进行。 滴定速度：滴定管尖端插入液面下滴定；滴定速度先快后慢。思考与交流1.亚硝酸钠法测定盐酸普鲁卡因的含量的原 理是什么？.影响重氮化反应速度的因素有哪些？第二十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月第二节 对乙

9、酰氨基酚的质量分析 对乙酰氨基酚是一种解热镇痛药，它的化学结构为N-(4-羟基苯基)乙酰胺，可由对硝基苯酚经还原得对氨基酚，再经醋酸酰化后制得。中国药典2010年版除了收载对乙酰氨基酚原料、对乙酰氨基酚片、对乙酰氨基酚注射液等多种剂型。 第二十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月一、对乙酰氨基酚的质量标准 对乙酰氨基酚原料质量标准的查阅（中国药典2010年版第二部234页） 。 通过课前预习，思考完成下列问题？ 1.你能在中国药典上找到对乙酰氨基 酚的质量标准吗？2.分析对乙酰氨基酚结构中的官能团。 第二十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月二、质量标准解读（一）鉴别（二）检查

10、（三）含量测定第二十五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月（一）鉴别1、显色反应对乙酰氨基酚分子结构中具有酚羟基，可直接与三氯化铁发生反应显蓝紫色。第二十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月2、水解后重氮化-偶合反应具有潜在芳香第一胺的药物，经适当方法处理后，若能游离出芳香第一胺，也可以发生重氮化-偶合反应。对乙酰氨基酚加热水解后生成芳香胺基，因此可以发生重氮化-偶合反应。 第二十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 对乙酰氨基酚 Ch.P（2010）鉴别 取本品约0.1g，加稀盐酸5ml，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5ml，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀

11、释后，加碱性-萘酚试液2ml，振摇，即显红色。 第二十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月3、红外光谱法该法是专属性很强的鉴别方法，其红外光吸收图谱应依次与对照的图谱一致。第二十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月思考与交流1.能与三氯化铁显色的药物一般应含有什么 官能团？2.为什么水解后的重氮化-偶合反应能鉴别对 乙酰氨基酚？第三十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月对乙酰氨基酚在生产合成过程中引入:一般杂质外特殊杂质:反应中间体、副产物以及分解产物等。中国药典2010版规定对乙酰氨基酚除检查酸度、氯化物、硫酸盐、水分（干燥失重）、炽灼残渣和重金属等一般杂质外，还需检查

12、乙醇溶液的澄清度与颜色、有关物质、对氨基酚、对氯苯乙酰胺等特殊杂质。（二）检查第三十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月1、酸度对乙酰氨基酚在酸性条件下易水解，故应进行酸度检查。2、乙醇溶液的澄清度与颜色 对乙酰氨基酚原料药的生产合成工艺中使用铁粉作为还原剂，有可能带入成品中，致使其乙醇溶液产生浑浊。中间体对氨基酚的有色氧化产物，在乙醇中显橙红色或棕色。第三十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月3、有关物质对氨基酚、对氯苯乙酰胺、邻乙酰基对乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亚胺等。方法：薄层色谱法。 第三十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月思考与交流对乙酰氨基酚

13、检查项下的“有关物质“是什么？2.中国药典2010年版采用什么方法检查此“有关物质”？第三十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月4、对氨基酚来源：1）生产合成过程：乙酰化反应不完全 2）贮存过程：发生水解。其毒性较大，并使本品产生色泽，应严格控制其限量。方法：高效液相色谱法。注：对氨基酚对照溶液不稳定，应临用前新鲜配制。第三十五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月5、对氯苯乙酰胺 对乙酰氨基酚在生产合成过程中，会引入对氯苯乙酰胺杂质。方法：高效液相色谱法。思考与交流1. 请根据中国药典2010年版下对氨基酚检查项，计算其限量？2.中国药典2010年版采用什么方法检查对氯苯乙酰胺？

14、 第三十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月紫外分光光度法对乙酰氨基酚紫外吸收光谱特征明显，在257nm波长处有最大吸收，基于这一特征可用于其原料药及其制剂的含量测定。优点：该法较亚硝酸钠滴定法灵敏度高，操作简便。中国药典2010年版采用吸收系数法，测定对乙酰氨基酚原料、片剂、注射剂、栓剂及胶囊剂的含量。（三）含量测定第三十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月计算公式：式中：A:为供试品吸光度 V:供试品溶液稀释前的初始体积（ml） D:稀释倍数 W供:供试品的称样量（g）第三十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月【实例解析】 对乙酰氨基酚的含量测定 精密称取对乙酰氨基

15、酚0.0420g，置250ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5m1，置100ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液10m1，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测定吸光度为0.594，按C8H9NO2的吸收系数 为715 计算本品百分含量。解析：A=0.594， =715， V=250，D=100/5=20 W供=0.0420g与中国药典中对乙酰氨基酚的质量标准进行比较，98.9%在98.0%102.0范围内，故该对乙酰氨基酚供试品含量合格。第三十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月思考与交流1.你能根据所学说出采用紫外分光光度法测定对乙 酰氨基酚含

16、量的优点吗？2.试比较对乙酰氨基酚及其制剂质量标准的不同。 3.试比较新版药典与中国药典2005年版对乙酰 氨基酚质量标准做了怎样的改进？为什么？第四十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月测 试 题1.下列药物中，可以发生重氮化-偶合反应的是（ ）A.盐酸普鲁卡因 B.肾上腺素 C.苯佐卡因 D.盐酸丁卡因 E.盐酸利多卡因一、选择题A型题：每道考题有A、B、C、D、E五个备选答案，请从中选择一个最佳答案。第四十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月2.下列药物中，经水解后可以发生重氮化偶合反应的是（ ） A.苯佐卡因 B.肾上腺素 C.对乙酰氨基酚 D.盐酸普鲁卡因 E.盐酸丁卡

17、因3.在下列药物的水溶液中，加入三氯化铁试液，即显蓝紫色，该药物应是（ ）A.苯佐卡因 B.醋氨苯砜 C.对乙酰氨基酚 D.盐酸普鲁卡因 E.盐酸利多卡因测 试 题第四十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月4.中国药典2010年版规定，盐酸普鲁卡因注射液应检查的特殊杂质是（ ） A.对氨基酚 B.对氨基苯甲酸 C.对氨基苯乙酸 D.氨基苯 E.硝基苯5.亚硝酸钠滴定法中，常加入溴化钾的作用是（ ） A.防止亚硝酸逸失 B.增加亚硝酸钠的稳定性 C.抑制生成的重氮盐分解 D.避免温度的影响 E.加快重氮化反应的速度测 试 题第四十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月6.亚硝酸钠滴定法测定盐酸普鲁卡因含量时指示终点的方法是（ ） A.内指示剂法 B.外指示剂法 C.自身指示剂法 D.永停滴定法 E.电位滴定法7.下列药物中，可用三氯化铁反应鉴别的有（ ） A.对乙酰氨基酚 B.盐酸普鲁卡因 C.盐酸利多卡因 D.维生素A E.地塞米松 测 试 题第四十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月8.中国药典2010年版规定，对乙酰氨基酚检查的特殊杂质有（ ） A.乙醇溶液的