干眼新定义与诊疗规范

1、干眼新定义与诊疗规范编者按：“2015眼科诊疗新进展”会议于2015 年 1月 24 日在厦门召开，本次会议邀请到眼表干眼治疗领域的权威专家共同探讨干眼诊疗的新进展。大会对亚洲最新公布的干眼定义及其诊疗规范进行详细的讲解和分析，加强泪膜稳定性这一概念在干眼诊疗中的重要地位，并且对干眼中重要的一型黏蛋白缺乏型干眼的诊疗规范从一个更高、更广、更新的角度进行深刻的讲解，提出关于针对性用药的指导性建议，期望能有助于干眼诊疗的管理，更好地为患者服务。亚洲干眼新定义刘祖国教授厦门大学眼科研究所干眼已成为影响人们生活质量的一类常见眼表疾病。近年来干眼在我国的发病率逐渐上升。根据文献报道，目前世界范围内干眼发

2、病率大约在 5%35% 不等，其中女性高于男性，老年人高于青年人，亚洲人高于其他人种。根据我国现有的流行病学研究显示，干眼在我国的发病率与亚洲其他国家类似，约21%30% 。我国 2013 年版专家共识对干眼的定义是由于泪液的量或质或流体动力学异常引起的泪膜不稳定和（或）眼表损害，从而导致眼不适症状及视功能障碍的一类疾病。亚洲最新公布的干眼诊断标准：有干眼的症状，同时泪膜破裂时间（ BUT） 5s即可诊断干眼。我国采用的干眼诊断标准是：有干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动等主观症状之一和BUTC 5s或Schirmer I试版表面麻醉） 5mm/5min 可诊断干眼；或者有上述主

3、观症状之一和5s v BUTC 10s或5mm/5min v Schirmer I试验结果（无表面麻醉）10mm/5min 时，同时伴有角结膜荧光素染色阳性可诊断干眼。亚洲最新公布的干眼诊断标准与我国以及其他国家地区的诊断标准相比，最大的特点是更加简单，并且能够涵盖大部分患者。Schirmer试验w 5mm/5min的大部分患者一般 BUTC 5s；对于有角膜染色的大部分患者其BUT通常w 5s。所以BUTC 5s可涵盖大部分干眼的患者，BUT代表的是泪膜 稳定性，BUTC 5s说明泪膜的稳定性差，而泪膜稳定差既是 干眼的发病启动因子，也是干眼的发病结果，泪膜稳定性在干眼疾病中有着至关重要的地

4、位。眼表黏蛋白与干眼病以往认为眼表泪膜主要由三层结构组成：脂质层、水样层、黏液层。现在研究证明，泪膜为二层结构：脂质层、水-黏液凝胶层。脂质层主要由睑板腺分泌，泪膜中的水主要由泪腺分泌，黏蛋白主要由杯状细胞分泌。2007 年国际干眼病专题研究会在干眼的最新定义中着重强调，干眼伴有泪膜渗透性增加和眼表炎症，并将抗炎治疗定为干眼分级治疗中的明确内容。炎症在干眼发病中的作用越来越受到重视，针对炎症环节治疗干眼已成为近年研究的热点。干眼发病的核心机制是眼表渗透压增高，激活上皮的炎症信号通路，促使一系列炎症因子的表达，从而使得眼表上皮细胞和杯状细胞受到损害，黏蛋白分泌下降，最终造成泪膜的不稳定性，这又加

5、重泪液的高渗透状态，这一恶性循环是如今公认的干眼发病的核心机制。2013 年中华医学会眼科学分会角膜病学组所制定的干眼临床诊疗专家共识中将干眼分为五型：水液缺乏型干眼：水液性泪液生成不足和（或）质的异常而引起，如Sjogren 综合征和许多全身性因素引起的干眼；蒸发过强型干眼：由于脂质层质或量的异常而引起，如睑板腺功能障碍、睑缘炎、视屏终端综合征、眼睑缺损或异常引起蒸发增加等；黏蛋白缺乏型干眼：为眼表上皮细胞受损而引起，如药物毒性、化学伤、热烧伤对眼表的损害及角膜缘功能障碍灯；泪液动力学异常型干眼：由泪液的动力 学异常引起，如瞬目异常、泪液排由延缓、结膜松弛等； 混合型干眼：是临床上最常见的干

6、眼类型，为以上两种或两种以上原因所引起的干眼【1 】 。其中黏蛋白缺乏型干眼在临床上越来越受到重视，现如今也是一大研究热点。黏蛋白缺乏型干眼指的是结膜杯状细胞或角膜上皮细胞发生炎症或损伤时 （如手术源性上皮损伤、眼表化学伤、热烧伤， MGD ，维生素 A 缺乏、滴眼液中的防腐剂等）造成凝胶型黏蛋白或跨膜蛋白缺乏，导致泪膜不稳定引起干眼。其临床表现主要是 BUT 显著下降，并且与MUC5AC 的表达水平呈正相关，值得一提的是最近新发现MUC19 黏蛋白分泌量较大，病变时显著减少，其可能对于干眼的发病机制贡献更大患者眼表不适，结膜、角膜有损伤，主要表现为丽丝胺绿染色和荧光素染色阳性，使用增加黏蛋白

7、层厚度的局部药物后可改善角结膜的损伤。黏蛋白缺乏型干眼的检测手段有丽丝胺绿染色、虎红染色探测角结膜损伤，角膜共聚焦显微镜可以观察杯状细胞的状态，印迹细胞学染色可以观察角结膜上皮细胞以及杯状细胞的状态。黏蛋白缺乏型干眼的治疗主要是针对黏蛋白层的治疗。黏蛋白是一类高度糖基化的大分子糖蛋白的总称，由肽核心和寡糖侧链组成，目前报道人黏蛋白共有23 种，分为跨膜型与分泌型。Shirai K 等人【 2】将小鼠黏蛋白基因MUC16 敲除后，发现小鼠眼表的炎症因子表达上调，角膜内可见更多的巨噬细胞，并且角膜上皮呈基底细胞样增殖。干眼患者中，杯状细胞的密度显著降低，其分泌性黏蛋白 MUC5AC 蛋白及其mRN

8、A 的表达水平显著减少。Contreras 等人【3】将编码改良的MUC5AC 纳米质粒运用于干眼模型的小鼠中，可见到杯状细胞密度在治疗后明显恢复，并且有效阻止干眼的炎症进程。该实验证明MUC5AC的表达恢复能够成功改善眼表状况，及干眼病的疾病病程。此外，对于进行治疗的小鼠没有出现明显的不良事件。临床上所用的药物中，思然中的HPG 模拟分泌型黏蛋白在眼表形成网状结构，使双重润滑剂聚乙二醇和丙二醇持久滞留于眼表可高达44min ，显著高于其它人工泪液的眼表停留时间10-20min 左右， 思然中的HPG 具有双亲特性（亲脂， 亲水） ，其亲脂特征可有效覆盖疏水角膜上皮，亲水特征可牢牢锁住泪膜中的

9、水分，所以与其它人工泪液不同，我们说思然补的是有根之水。Moon 等人【4】研究发现相比于生理盐水，羧甲基纤维素（HPMC ）滴眼液，透明质酸钠（HA）滴眼液，思然在增加黏液层厚度方面有着绝对的优势，因为作用机制不同， HPMC ， HA 滴眼液及生理盐水均没有增加粘蛋白厚度的功能。Durrie 等人【 5】发现干眼患者在用眼时眨眼频率降低到9.02 秒一次，也就是说任何治疗干眼的人工泪液，如果在使用后对于干眼患者的泪膜破裂时间没有延长到9.02 秒，那么患者的眼表就有一段时间处于无保护状态。该研究发现思然在滴用2 小时后泪膜破裂时间依然可以延长到9.2 秒以上，而此时0.1% 玻璃酸钠的延长

10、时间只有6.8 秒，到目前为止，没有任何一种人工泪液在一日应用4-6 次时可以全程保护眼表，重要原因在于眼表停留时间不足够长。多数人工泪液在1h 后就失去了保护作用，所以 2h 以后的保护作用就显得尤为重要和可贵，思然在滴眼后120min 仍能有效延长 BUT 时间， 与其独特的配方HPG 形成的软性生物膜的“绷带”效应是有很大关系的。此研究真正说明了说思然可以为干眼患者的眼表提供真正有效的长时间保护。总的来说， 眼表黏蛋白与干眼密切相关，对于黏蛋白缺乏型干眼， 临床中重视结膜损伤的检测，建议虎红、丽丝绿胺染色的应 用。临床治疗干眼建议黏蛋白的补充治疗。总结亚洲最新公布的干眼诊断标准是有干眼的

11、症状，同时泪膜破裂时间(BUT) w 5s即可诊断干眼，该标准使干眼诊断 更加便捷。此共识与其它所有公开发表的共识相比，将 BUT的作用提升了一个非常高的高度，因此治疗干眼更应该应用显著提高BUT 的人工泪液。黏蛋白缺乏型干眼在临床上越来越受到重视，思然能够模拟分泌型黏蛋白一方面覆盖疏水 角膜上皮，一方面衔接水液层，真正做到了补充有根之水， 从而有效缓解干眼患者的痛苦，提高患者满意度。PHA-MC-20150304-0001 参考文献：【 1】 干眼临床诊疗专家共识(2013 ) ，中华医学会眼科学分会角膜病学组。【 2】Shirai K, Okada Y, Cheon DJ, Miyajim

12、a M,Behringer RR, Yamanaka O, Saika S.Effects of the loss of conjunctival Muc16 on corneal epithelium and stroma in mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 May 8;55(6):3626-37. doi: 10.1167/iovs.13-12955.【 3】Contreras- Ruiz L, Zorzi GK, Hileeto D, L-Gapezi a A,Calonge M, Seijo B, S a nchez A, Diebold

13、Y.A nanomedicine to treat ocular surface inflammation: performance on an experimental dry eye murine model.Gene Ther. 2013 May;20(5):467-77. doi: 10.1038/gt.2012.56. Epub 2012 Jul 19.【 4】 Moon SW, Hwang JH, Chung SH, Nam KH. The impact of artificial tears containing hydroxypropyl guar on mucous layer.Cornea. 2010 Dec;29(12):1430-5. doi:10.1097/ICO.0b013e3181ca636b.【 5】Durrie