病例对照研究二

1、多阶段复合设计研究王 波 巢式病例对照研究 病例队列研究 病例病例研究 病例交叉研究 病例对照研究和队列研究的比较1973年美国统计学家 Mantel 提出 1982年 Mitttien 正式定义为巢式病例对照研究 又称套叠式或嵌入式病例对照研究、队列内病例对照研究（case-control study nested in a cohort）一、巢式病例对照研究（nested case control study) 1. 设计原理先选定一高危人群组成研究队列，并完成基线调查，采集拟检测的标本冻存，然后随访一定时间，将新发病的病例从队列中提出，组成“病例组”；同时从队列中没有发病的研究对象中按配

2、比要求，用随机抽样法选择相应的“对照组”。研究队列病例组对照组（配对）统计分析（病例对照）随访发病未发病巢式病例对照研究示意图 （基线调查）建立研究队列完成基线调查，标本采集和保存随访一段预定的时间确定随访期内发生的所研究疾病的全部病例按一定条件和比例从同队列中选取对照 抽出病例、对照的基线调查资料和生物标本进行化验调查资料统计分析 获得研究结果并做出结论 2. 研究步骤暴露因素和标本收集先于发病, 符合因果推论要求。以人群为基础,收集资料先于发病,选择偏倚和调查偏倚较小。建立一个队列，可进行多项相关研究 病例和对照组代表性、可比性较好。研究样本较队列研究小,节约人力物力。3. 主要特点某研究

3、者拟进行HBsAg阳性与肝癌的的风险之间的关系，拟从一万名非肝癌的人群中抽取血样，并作血清学检查。然后，追踪随访观察10年，了解和比较当初血清学检查结果与肝癌发生率之间的关系。 队列研究的设计： 对一万份血样做血清学检查，将全部受试者按检查结果分为“阳性与阴性”两组，分别追踪观察10年； 巢式病例-对照研究的设计： 将一万份血样冷冻储存，假定经过10年之后，200人发生了肝癌，找出储存的这200个病例的血样，并从非肝癌的9800人中随机抽出一部分（如400份），只检查这600份血样。4.应用实例一 橡胶职业暴露与肺癌发生的巢式病例对照研究（1）研究目的 探讨橡胶职业暴露与肺癌发生的关系（2）确

4、定队列 以橡胶厂工人作为观察队列。队列建于1972年，随访至1995.12.31（23年）。队列成员1598人。（3）资料收集 职业暴露的历史记录和劳动卫生学调查有关的资料，以确定职业暴露、生活饮食习惯及经济状况等变量。（4）随访：死亡51例肺癌病例。（5）选择对照 性别相同、年龄3岁为条件，在计算机内随机抽样匹配。1：4配对。（6）资料分析 应用条件似然估计参数计算各危险因素与肺癌死亡的OR值。其中，亚硝胺暴露的OR为2.7。（7）结论 亚硝胺是导致橡胶工人中肺癌危险度增高的主要职业性因素。结肠癌和直肠癌危险因素的巢式病例对照研究陈坤，等. 中华流行病学杂志，2001，22（6）：439-4

5、41（1）研究目的：探讨结肠癌和直肠癌的危险因素（2）确定队列：1989年5月至1990年4月，在浙江省嘉善 县所属的10个乡镇中对30岁以上人群共 75842人进行了结、直肠癌筛检，共有 64693人参加了筛检，应答率为85.3%。 该筛检人群即为本研究的队列人群。4.应用实例二（4）随访：依据嘉善县结、直肠癌登记报告制度，对该队 列进行随访。（3）基线资料收集： 一般情况：年龄、性别、职业、文化水平等； 个人习惯：饮食情况、饮水情况、烟酒嗜好等； 临床情况：大便性状的改变、腹部手术史、肠道疾病 史、哮喘过敏史、肿瘤家族史、钩虫病史、 药物服用史及精神刺激史等。（5）病例组和对照组的选择：

6、病例组：该队列人群在1990.5至1998.12新发生的结、直 肠癌196例。病例中病理诊断占77.1%，手术诊断 占10.2%，内窥镜诊断占11.7%。对照组：按成组设计的原则，在上述6.4万余队列资料的计 算机数据库中，完全随机地抽取了980名未发生结、 直肠癌者。病例与对照人数的比值为1:5。（6）调查方法及质量控制： 1989-1990年筛检时的基线调查由经过专门培训的乡、村卫生院医生担任，并备有专门的调查员手册作为统一询问和填表的标准。调查询问除因受检对象外出外，均无拒检。（7）资料整理和分析： 调查资料由专门人员两次输入计算机，经校对无误后进行分析。单因素和多因素非条件logist

7、ic回归分析。二、病例队列研究（case-cohort study） 对于巢式病例对照研究而言， Prentice RL（1986年）认为：如果在此队列基础上进行多项病例对照研究，每次研究均要选取对照，甚为费事；按指示病例条件选取的配对对照，对于全队列人群而言，可能是一个有偏样本，代表性不强，与病例对照研究中对照组的要求不符。因此，作者提出：在队列建立后，以随机抽样或分层随机抽样从基础队列中抽出一个有代表性的子队列（Sub-cohort)， 以之作为对照，以解决上述两个问题。 也称病例参比式研究。1. 设计原理 建立研究队列，从全队列中采用随机或分层随机抽样的办法，选取一定比例的样本作为对照组

8、，以队列中所有随访的病例作为病例组，然后用一定的统计方法比较分析两组资料。选择队列确定病例组确定对照组收集资料统计分析用病例对照研究的分析方法估计OR值，用准似然危险度估计RR值，用Cox模型进行多因素分析等。2. 实施方法基线资料随访A1和A0分别表示子队列暴露组中的发病人数和非暴露组的发病人数，B1和B0暴露组的人数和无暴露组的总人数。准似然危险度（pseudo risk）：将子队列按有暴露史和无暴露史分为两个相对人群，分别计算暴露组和非暴露组的发病率。估计关联强度OR=ad/bc病例队列研究统计分析四格表 暴露因素病例组对照组（子队列）合 计有aba+b无cdc+d合计a+cb+da+b

9、+c+d病例-队列研究与巢式病例对照研究不同奌 对照是随机选取，不与病例进行配比。 随机对照中的成员如发生被研究的疾病，既作为 对照，又同时作为病例。 可以同时研究几种疾病，不同疾病有不同的病例 组，但对照组都是同一组随机样本。3.应用实例一乙肝病毒感染与肝细胞癌关系的研究1982年7月至1983年6月，在广西省两肝癌高发县组建了7 917名25岁至64岁无肝癌的男性组成的队列，调查了队列成员的基本人口学资料，抽血分离血清-20保存。1984年7月、1985年11月和1986年9月对此队列成员的生命统计资料进行了随访。 1987年5月至6月对2 072份血清标本进行了HBsAg 检查。这些标本

10、包括:截至1986年7月31日队列中的所有死亡病例149例,其中肝癌死亡76例。全队列按年龄组(10岁)分层随机抽样(约25)的子队列(Subcohort)共1 923份。巢式病例对照研究： 为每例肝癌从队列中按同民族、年龄相差两岁以内、居住地相同的候选人中，随机抽出4例作为对照 ，按匹配病例对照设计进行统计分析。病例队列分析： 在子队列1923人中，HBsAg阳性为442例，与76例肝癌死亡病例的HBsAg情况进行比较。乙肝感染与肝癌关系的巢式病例对照研究和病例队列研究结果比较 对子队列按标准队列研究分析，已知： HBsAg（）组肝癌死亡率：953.8/10万 HBsAg（）组肝癌死亡率：1

11、7.5/10万, RR=55.1（95% CI= 7.3-414.0） 三、病例-病例研究（case-case study）基因与环境因素交互作用的研究：环境因素暴露对不同亚型病例作用差异的研究:传统病例对照研究不用专门对照组，而通过不同基因型病例进行分析。 Taylor 1989年提出了case-case study 的设计方法。同义词：case-only studies case-series study 病例分型标志通常有： 基因型：如P53突变阳性、阴性 病因型：如出血型脑卒中与缺血型脑卒中 病理型：如食管癌的鳞癌和腺癌 暴露史型：如吸烟史阳性肺癌、吸烟史阴性肺癌 一般生物标志型：如H

12、BsAg+、HBsAg-环境因素暴露病例对照OR+abORe=ad/bc-cd易感基因型病例对照OR+abORg=ad/bc-cd病例对照研究中环境因素与疾病关联强度的分析 病例对照研究中易感基因型与疾病关联强度的分析 基因、环境交互作用 ?（一）基因与环境因素交互作用的研究环境因素暴露易感基因型病例对照OR-ab1.0-+cdORg=bc/ad+-efORe=be/af+ghORge=bg/ah病例对照研究中基因、环境因素交互作用分析 ORgeORg+ORe-1: 相加模型 ORgeORgORe: 相乘模型相乘模型协同作用指数(Synergic index of mutiplication,

13、 SIM)的计算公式为: SIM=ORint=ORge/(ORgORe)假设：基因与环境的作用相互独立 则: ORint=ag/ce环境因素暴露易感基因型病例对照OR-ab1.0-+cdORg=bc/ad+-efORe=be/af+ghORge=bg/ah通过对不同基因型病例危险因素暴露史的对比分析，研究疾病的基因-环境的交互作用。因此， case-case study 研究基因-环境交互作用的设计原理为：应用实例：河南省林州市食管癌病因的分子流行病学研究 食用酸菜与P53对食管癌的协同作用分析 病例对照研究的SIM： ORint= 19.86/(3.434.33)=1.34 病例-病例研究的

14、SIM：ORint=(655)/(1910)=1.74 食用酸菜P53+病例对照OR-6131.0-+19123.43（1.02-11.47）+-1054.33（1.02-18.38）+55619.86（5.51-71.64）（二）环境因素对不同亚型病例作用差异的研究设计原理 选取一组病例，对疾病可按基因型(如P53阳性、P53阴性)，临床类型（如出血型与缺血型脑卒中），病理学类型（如食管癌的鳞癌和腺癌）等区分为不同亚型，然后按某种标志分为两个亚组，分析某种环境因素暴露对不同亚型病例作用的差异，研究其病因的差异性，为不同亚型病例的防治措施提供依据，这种方法已被广泛应用。 OR(P53+)=af

15、/ce=(2831)/(610)=17.3 OR(P53-)=bf/ed=(631)/(67)=4.4病例对照研究：OR(P53+)/OR(P53-)=17.3/4.4=3.9 病例系列研究：OR(P53+)/OR(P53-)=ad/bc=4.4结论：表明吃酸菜对P53+食管癌的作用强于对P53-食管癌,酸菜具致突变性，也可能参与P53+的形成。 应用实例：食用酸菜对不同P53表达食管癌作用分析 主要特点研究对象： 仅为某类可再分亚型的病例。研究假设的前提： 研究的基因型与研究的环境因素相互独立。优越性： 仅用病例作为研究对象，直接对患病的两个亚组比 较，免除收集对照组资料，尤其是生物标本的麻

16、烦。 估计交互作用，所需样本量小，精确度较高，同时 也避免了由于选择对照而可能产生的选择偏倚。局限性： 不能估计主效应因素（基因、环境）与疾病的关系。 只能分析其相乘模型作用，而不能分析其相加模型 协同作用。病例对照研究与病例-病例研究所需样本数比较 四、病例交叉研究（case-crossover design） Maclure在1991年提出提出了case-crossover design，目的是为了研究某种危险因素短暂暴露触发急性临床事件的危险性。临床上有许多诱发因素导致的突发事件值得研究,诱发因素的阐明有利于突发事件的预防。如脑梗塞、脑出血、心肌梗塞、猝死、消化道出血等。对于这些事件的诱

17、发因素，虽可用传统病例对照研究，但对照选择不易。这种方法是根据临床经验和文献资料，确定一个急性事件发作的风险期（hazard period）, 即可疑危险因素暴露至急性事件发生之间的诱发期。风险期也可在调查资料的分析中选定。如Mittleman等在关于强体力活动诱发急性心肌梗塞的调查资料分析中发现，发作前小时为风险期所得相对危险度最高，25小时相对危险度明显下降，且趋于稳定，故将风险期选定为心肌梗塞发作前小时。强体力活动诱发急性心肌梗死：（可疑危险因素暴露至急性事件发生之间的诱发期) 交叉：同一病例在风险期暴露，成为病例，对照期暴露或不暴露均未发病，为对照。1. 设计原理 比较同一研究对象在事

18、件(如发病、死亡)发生时或稍前时(风险时段)的暴露情况和事件未发生时（通常为比风险期更早的某一时段，即对照时段）的暴露情况，分析比较病例在风险时段和对照时段的暴露频率差异，计算OR值。OR=c/b 病例交叉对照研究资料归纳模式 对照期暴露风险期暴露 + +ab cd2. 主要特点优点： 无需选择对照，可比性好 有效地控制个体特异性，如年龄、性别、遗传、社 会经济条件等因素的混杂效应 特别适用于罕见急性事件, 如车祸、伤害、心血管事 件、支气管哮喘等研究 节约样本量,节省人力、物力、财力, 便于组织实施。缺点： 研究时段的设定要恰当，过长、过短均会导致误差。 对近时段和远时段暴露情况的记忆差别也可能引起 回忆偏倚。其结果代表短期的危险, 而不是累积危险。3.应用实例1：消化性溃疡病显性出血诱发因素的研究 王来山，等.中华流行病学杂志,1995，16(3):164-165消化性溃疡显性出血(PUEB)139例，每例PUEB选一同性别、年龄相差5岁的消化性溃疡无出血(PUNB)者作