糖尿病周围神经病变临床研究进展

1、最新资料推荐糖尿病周围神经病变临床研究进展期刊:2006年第3期 作者：赵飞 毛季萍 发布时 间:2006-6-1 3 9:27:31糖尿病周围神经病变临床研究进展 概要:糖尿病周围神经病变（DPN患者可无临床症状， 通常结合症 状、体症、10g单尼龙丝、128Hz音叉检查、 神经电生理学、 定 量感觉检查、 温度阈值、 足底压力测定等检查判断。10g 单尼龙丝、128Hz音叉检查、 神经电生理学检查是最常用 的临床检查。临床上经常应用一些简单的筛查性问卷调查来描述症状的严重 性。近年来神经活检有创性检查，MRI、角膜共聚显微镜等无创性 检查，以及对自主神经病变的早期诊断进展较快。由于流行病学

2、研究中多不同程度采用上述检查方法，对于研究结果的一致性值得关注。糖尿病周围神经病变（DPN 可见于50 %的2型糖尿病患者， 随着年龄和病程进展更容易出现。50 %慢性DPN患者无症状，10 %20%的患者存在轻微的症 状，诊断DPN不能单凭一个简单的症状、体症，它是一种临床诊断，至少需要两项不正常表现（症状、体症、神经传导异常、感觉和自主神经的定量检查异常）。1 / 15慢性DPN是长期病变的过程，感觉神经病变常以下肢对称性病变多见，严重可及手指及双上肢，临床上表现为麻木或者感觉消失，这些症状间歇出现，一般不如痛性神经病变明显。患者疼痛、感觉异常时进行检查可能没有明显的病变，有些存在严重神经

3、病变却没有任何症状。感觉神经功能的评价和病情的判断困难，主观诉说的差异很大，也给临床诊断评判带来差异。临床上经常应用一些简单的筛查性问卷调查来描述症状 的严重性。欧洲预防研究会应用于临床的是简化的神经症状评分系统1。Michigen神经病变调查研究所（MNS）通过包括15个问题问卷调查筛查神经病变2,其它类似的症状评分系统也可见于其它研 究3。神经病变对患者生活质量（QOL存在不利的影响。NeuroQol是近来发展的一种包括症状的评分有效的评价QOL的方法4。yck等5首先采用NDS NIS综合评分评价临床体症。在一些大型的研究中采用的是修改过的 NDS6。NDS评分是足溃疡最好的预测指标7,

4、 NDS最大值是10, NDS6 是预测高危足溃疡的指标。110g尼龙丝、128Hz音叉检查尽管10g尼龙丝，128Hz音叉检查的敏感性不如 QST设备的精细，它们用于临最新资料推荐床有便宜、 容易操作等特点，在临床上广泛的使用。10g 尼龙丝在临床上应用最广泛，它通过在足底表面尼龙丝充分弯曲轻度施压评价压力觉8。有许多不同型号的尼龙丝在临床上使用，尼龙丝产生10g的压力值能预测糖尿病足压力的敏感性，即通常所用的5.07单尼龙丝，许多交叉性研究表明10g单尼龙丝检测高危足溃疡的敏感性在86%-100% 9,但目前对于检测位置的数目仍没有达成共识，最常见为每侧足底检测四个点10。Booth 等1

5、1研究表明在使用10g尼龙丝时，有时并不能真正 产生10g的压力，而不足8g,所以在选择尼龙丝供应的厂家时也 应该注意。美国糖尿病协会建议用10g单尼龙丝检查预防早期高危足溃疡 患者12。研究表明10单尼龙丝、128Hz音叉检查应用于对糖尿病足危 险因素的筛查中， 相当一部分患者尼龙丝检查正常，而振动觉检查异常。因此在临床上可结合两种检查早期筛查高危糖尿病足患者13。定量感觉检查（QST临床上采用评价神经病变的检查，例如神经电生理检查和半定量检查， 不仅可以预测足溃疡 的发生，还可以预测死亡事件。许多研究表明，振动觉的消失可预测糖尿病神经病变的进展，3 / 15QST系统检测振动阈值对诊断轻度

6、及亚临床DN非常敏感14。Davis 等15表明诊断阈值能检测青少年1型糖尿病患者的亚 临床神经病变在前瞻性的研究中， 患者存在基础振动阈值升高存在 7倍以上的足溃疡风险16。认为检测振动阈值能很强的预测不同年龄段和病程糖尿病足溃 疡的发生。这个结果由另外的研究证明，VPT值的升高是预测足溃疡最明显的因素17。温度阈值尽管大多数机械刺激感受器及游离神经末端可受温度觉的刺激， 皮肤温度感受器对于温度的变化更为敏 感。几种温度感受器已经被证实及通常以小受体区域为特征。温度觉通过细小的有髓鞘A纤维及脱髓鞘的C纤维传导，在 前外侧的脊髓束交叉转换。研究表明，痛觉也可受温度感受器的高敏刺激，尤其是对热敏

7、感的温度感受器；这种激活能够达到热-痛振动阈值18。通过其它方法诊断的DN的温度阈值存在变化19。阈值的升高与神经病变的进展及足溃疡的发生相联系，75 %中重度的DPN患者存在异常的温度阈值， 其中39 %的患者可检测到 升高的热一痛阈值20。一般说来，在升高的温度阈值和振动阈值存在明显的相关性， 表明小纤维或大纤维神经病变在这些病人中占主要的地位最新资料推荐研究表明， 神经疼痛症状与温度阈值的改变相关21。研究表明，痛性神经病变可能包括小直径和大直径神经元，DN患者热-痛阈值的下降可能是预测远端神经改变的高敏指标22。同振动阈值测定相比，温度阈值的测定在技术上仍有待于发展。电生理学整个神经电

8、生理检查神经传导速度(NCV 、F波、感觉或者运动神经电位可以作为了解DPN发生和进展的的重要方式23。这些检查应用于明确神经病变的发生机制及评价干预治疗高血 糖机制的化学和基因模型。许多电生理的试验可评价感觉和运动传导的速度，评价最大强度神经刺激肌纤维的密度和同步性，以及神经肌肉转换的一致性23。这些检查是客观的、非创伤性的、 高度有效的方法。国内刘明生等24研究电生理检测结果上下肢感觉和运动神经 传导，提示感觉和运动神经病变以轴索损害为主，感觉神经较运动神 经受累明显。在常规的电生理检查时，神经传导所检测的主要为大的 有髓纤维，而对于和痛觉以及植物神经病变有关的小纤维病变并不能 检测出来，

9、而在糖尿病患者早期往往以小纤维受累为主25,此时采用感觉定量测定有利于发现这类小纤维的异常，随着病情的进展，大 纤维也相应受累，此时常规的电生理检测即可发现异常。5 / 15然而，最大NCV仅能反映少数大直径纤维及有髓鞘轴突的小部 分神经活动性。即使对于大直径纤维，NCV对于评价已知与DPN相关的病理改 变也不敏感。足底压力测定糖尿病运动神经病变可能是导致足底压力增高的最重要的原因， 糖尿病患者足底压力异常分布是神 经性足部溃疡并发症的最重要的原因之一 26。足底压力的检查方法通常分为平板式足底压力检查和内置鞋垫 式足底压力检查，平板式装置所检查的是赤足和地面之间的足底压力，常见的有MatSc

10、an足底分析系统。鞋垫式装置所检查的是穿鞋状态下足与鞋的压力，如F-scan足底压力步态分析系统。由于足底局部的反复高压可以加速并导致溃疡的产生，因而对足底采取积极的减压措施是非常重要的， 如全接触石膏、治疗鞋、发 泡垫。Garrow 等27通过对糖尿病周围神经病变患者采用专用预防性 短袜，通过增加足底与鞋的接触面积以缓解压力。自主神经病变检查细小纤维神经病变可在糖尿病早期发生，既无客观神经损害体征亦无神经损害症状。28 支配汗腺的细小纤维神经损害会导致无汗症和足部皮肤干 燥，因此足部更容易发生破裂并导致溃疡29。糖尿病足神经病变早期诊断膏贴用于汗腺功能的检测,及早检最新资料推荐测自主神经的病

11、变，如欧米诺neuropad。使用欧米诺进行临床评估，发现相当一部分使用目前的检测工具显示足部正常的患者中，都有自主神经异常30。神经活检腓肠神经后侧踝的神经活检应用于周围神经病变研究已经使用多年31。在较好的技术水平前提下，这种方法非常有诊断价值。但是这种有后遗症的侵入性方法可引起活检局部持续性的疼痛， 难以忍受的冷感，以及腓肠神经分布区的感觉异常32。因此随着精确的QST及电生理技术的普及，神经活检很少作为 常规诊断DPN的手段用神经活检的形态学改变作为评价药物疗效的 指标一直存在争议。ARIs 的几个临床试验已经采用有髓鞘纤维密度及其他形态学指 标方法33-34。周围神经学会 (PNS关

12、于DPN的报告表明， 采用活检技术评 价治疗效果仍需要进一步证实35。同时还表明采用神经病理学方法预测神经病变的严重性和过程 是不充分的。认为在所有病理检查中，有髓鞘纤维密度是与临床病变及电生理学最相关36。除了评价疗效，神经活检也可用于明确神经病变的病因学，这样的例子包括研究糖尿病肌萎缩，及DPN血糖控制的重要性37。7 / 15在体神经暴露检查许多关于神经病变发病机理的研究采用不活检的方法研究在体腓肠神经。研究者采用微电极的方法测定神经末段氧压力38。应用神经外膜血管造影和荧光血管造影研究神经微血管病变。最近有学者应用全新的微光引导微创技术检测腓肠神经血流和 氧饱和度39。然而，这些技术仅

13、在专门研究DPN的发病机制时应用。角膜共聚焦显微镜Malik 等40报道采用角膜共聚焦显微镜评估DPN,这是一种可重复的、快速的、非侵入性的活体临床检测技术，能精确的确定角膜神经受损及修复，作为躯体神经病变的替代检查，能检测神经病变的严重性及评价临床DN的治疗效果。研究表明用MNSI评分系统评价周围神经病变的严重性与角膜 神经纤维的数量相关41。对于遗传性感觉运动神经病变角膜去神经病变引起的角膜营养 不良的病人， 腓肠神经活检显示小有髓鞘纤维同大髓鞘纤维存在损 害，表明周围神经损害的程度和类型与角膜病变存在很紧密的联系 43。皮肤活检用免疫组化定量检查DPN神经形态学的方法的重要性逐渐被认识。

14、这种技术是有创的，但只需要3mm的活检皮肤就可检测小神经 纤维的改变， 而神经电生理的方法难以检查这种病变。最新资料推荐近来这种方法用于评价糖耐量异常(IGT)及糖尿病(DM 早 期神经病变42。磁共振成像(MRDMRI (magnetic resonanceimaging)可用于鉴别骨髓炎和急性、亚急性神经性骨关节43。Eaton 等44应用MRI检查脊髓以评价脊髓神经病变，周围神经病变患者较正常人的脊髓神经在颈髓和咽喉区有所改变。参考文献 1 CABEZASCERRATO J. The prevalence of diabetic neuropathy in Spain: a study

15、in primary care and hospital clinic groupsJ. Diabetologia,1998, 41(11):1 263-1 2 FELDMAN E L,STEVENS M J,THOMAS P K,et al. Apractical two-step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathyJ. Diabetes Care,1996,17(11):1 281-13 MEIJER J

16、W,SMITA J,SONDERSEN V, et al. Symptom scoring systems to diagnose distal polyneuropathy in diabetes: the Diabetic Neuropathy Symptom ScoreJ. Diabet Med ,2019, 19(11):962-965. 4 VILEIKYTE L, PEYROM,BUNDC, et al.The development and validation of a neuropathy and foot ulcer specific quality of life rat

17、eJ. Diabetes Care,2003, 26(9):2 549-2 555. 5 DYCK P J,GRIES F A,CAMERON N E,et al.Severity and staging of diabetic polyneuropathyM./GRIES F9 / 15A,CAMERON N E,LOW P A,et al.Textbook of Diabetic Neuropathy,Stuttgart:Thieme.2003:170-175. 6 CARRINGTON A L,ASHEH,BATHS,et al.NorthWest Diabetes Foot Care

18、Study: The NorthWest Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community-based patient cohortJ.Diabet Med,2019,19(5):377384. 7 SONNAVILLE J J,VAN HOUTUM W H,HEINE R J, et al.The assessment of diabetic polyneuropathy in daily practice: reproducibi

19、lity and validity of Semmes-Weinstein monofilaments and clinical neurological examinationJ. Muscle Nerve,1997,20:116-118.8 SUGARMANR! The use of Semmes-Weinstein monofilament and other threshold tests for preventing foot ulceration and amputation in people with diabetesJ. J Fam Pract,2019, 49 (Suppl

20、.):517-529.9 MIRANDAPALMABASUS,MIZEL MD, etal. The monofilament as the gold standard for foot ulcer risk screening: a reappraisal (Abstract) J. Diabetes, 2003,52 (Suppl. 1):A63.1 0 VINIK A I,MASERR E,MITCHELLB, etal. Diabetic autonomic neuropathy: a technical reviewJ. Diabetes Care ,2003,26:1 553-1

21、579.1 1 BOOTH J,YOUNGM J. Differences in the performance of commercially available monofilamentsJ. Diabetes Care, 2019, 23:984-988.12DAVIS E A,WALSH P,JONES T W,et al. The use of biosthesiometry最新资料推荐to detect neuropathy in children and adolescents with IDDMJ. Diabetes Care, 1997, 20:1 448-1 453 1 3

22、 YOUNJ,BREDDY J L,VEVESA, et al. The prediction of diabetic foot ulceration using vibration perception thresholds: a prospective studyJ.Diabetes Care, 1994,17:557-560.14 KASTENBAUERT,SAUSEN(S,SOKOIG, et al. A prospective study of predictors for foot ulceration in type 2 diabetesJ. J Am Podiatr MedAs

23、soc, 2019, 91:343-350.15 SPRECHEE,ZASLANSKYR,HEMLI J A. Heat pain thresholds: normative data and repeatabilityJ. Pain, 1995, 60:329-332.16 ABADF,DIAZGOMEZM,RODRIGUEZt al. Subclinical pain and thermal sensory dysfunction in children and adolescents with type 1 diabetes mellitusJ. Diabet Med, 2019,19:

24、827-831.1 7 SOSENKO J M,KATO M,SOTO R, et al. Comparison of quantitative sensory-threshold measures for their association with foot ulceration in diabetic patientsJ. Diabetes Care,1990,13:1057-1 061.1 8 VALK G D,GROOTENHUIS P A,VAN EIJK J T,et al. Methods for assessing diabetic polyneuropathy: valid

25、ity and reproducibility of the measurement of sensory symptom severity and nerve function testsJ. Diabetes Res Clin Pract,2019,47:87-95.1 9 BAK S,BACHF W,JENSENT S, et11 / 15al. Pain phenomena and possible mechanism in patients withpainful polyneuropathyJ. Pain,2003,101:187-192.2 0 DYCKP J,VELOSAJ A

26、,LARSONT S,et al. The Nerve Growth Factors Study Group: Patterns of quantitative sensation testing of hypoesthesia and hyperalgesia are predictive of diabetic polyneuropathy:a study of three cohortsJ. DiabetesCare,2019, 23:510-517.2 1 VALK GD,GROOTENHUPSk,VANEIJK J T,et al.Method for assessing diabe

27、tic polyneuropathy:validity and reproducibility of the measure of sensory syndrom severity and nerve function testsJ.Diabetes Res Clin Pract,2019,47,87-95.22 AEZZO J C. The useof electrophysiology for the assessment of diabetic neuropathyJ. Neurosci Res Comm,1997,21:13-22.23AREZZO J C,ZOTOVA E. Elec

28、trophysiologic measures of diabetic neuropathy: mechanism and meaningJ. International Rev Neurobiol,2019,50:229-255.2 4 SIMA A A F. Diabeticneuropathy: the utility of nerve biopsyJ. Electroencephalog Clin Neurophysiol,1999,50(Suppl):525-533.25 DORTJ,SUTHERLAND G,ZOCHODNE D W. A prospective qualitati

29、ve study of sensory deficits after whole nerve sural nerve biopsies in diabetic and non-diabetic patients: surgical approach and the role of collateral sproutingJ. Neurology ,1998, 50:480-484.最新资料推荐26 LAVERY L A,ARMSTRONG D G,WUNDERLICH R P, et al,Predictive Value of Foot Pressure Assessment as Part

30、 of a Population-Based Diabetes Disease Management ProgramJ.Diabetes Care, 2003,26:1 069-1 073.27 Reduction of plantar pressure using a prototype pressure-relieving dressingJ. Diabetes Care,2005, 28(9):2 236-2 237.2 8 VINIK A. Managementof neuropathy andfoot problems in diabetic patientsJ. Clinical

31、Cornerstone,2003,5(2):38-55.2 9 QUATTRINIC,JEZIORSKAM,MALIK R.Small fiber neuropathy in diabetes: clinicalconsequence and assessmentJ. Lower Extremity Wounds,2004,3(1):16-21.3 0 PAPANASJ.Ealuation of anew indicator test for sudormotor function (neuropad) in the dignosis of peripheral neuropathy in t

32、ype 2 diabetic patientJ. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes,2005,133:195-198.31 AIREY M,BENNETTC,NICOLUCCI A,et al. Aldose reductase inhibitors for the prevention and treatment of diabetic peripheral neuropathyCD. Cochrane Database Syst Rev, 2019, 2:CD002182.32 GREENE D A,AREZZO J C,

33、BROWN M B. Effect of aldose reductase inhibition on nerve conduction and morphometry in13 / 15diabeticneuropathy:ZenarestatStudy GroupJ.Neurology,1999, 53:580-591.33 PERIPHERALNERVESOCIETY.Diabetic polyneuropathy in controlled clinical trials: consensus report of the peripheral nerve societyJ. Am Ne

34、urol,1995, 38:478-482.34 GREENE)A,BRIL V. Glycemiccontrol is related to the morphological severity of diabetic sensorimotorpolyneuropathyJ.DiabetesCare,2019,24:748-752.35 NEWRICKP G,WILSON AJ,JAKUBOWSKIJ J,et al. Sural nerve oxygen tension in diabetesJ.Br MedJ,1986, 293:1 053-1 054. 3 6 TESFAYE S,MA

35、LIK R A,HARRIS N,et al. Arterio-venous shunting and proliferatingnew vessels in acute painful neuropathy of rapidglycaemic control (insulin neuritis) J. Diabetologia , 1996, 39:329-335.37 IBRAHIM S,HARRIS N D,RADATZ M, et al.A new minimally-invasive technique to show nerve ischaemia in diabetic neuropathyJ. Diabetologia,1999,42:737-742. 38 HIRAI A,YASUDA