医学专题原料药申报资料技术要求

1、 化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李 眉中国医学科学院 医药生物技术研究所2021/7/20 星期二1一. 概 述2021/7/20 星期二2(一)原料药的概念 指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的, 用于制造药物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。 2021/7/20 星期二3API（Activity Pharmaceutical Ingredient）： 用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促

2、进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。2021/7/20 星期二4(二) 国内外原料药的注册管理方式 中国 实行批文号管理。药品生产企业, 独立注册申报, 获得产品批准文号。 需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。 2021/7/20 星期二5 药品注册管理办法第二十五条：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证的，必须经国家食品药品监督管理局批准。 2021/7/20 星期二6

3、 药品注册管理办法第九十五条:“申请进口药品制剂， 原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。” 2021/7/20 星期二7附件2规定 申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括： 原料药的批准证明文件 药品质量标准 检验报告 原料药生产企业的三证（营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书） 销售发票 供货协议2021/7/20 星期二8化学药品技术标准规定 基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：a单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供

4、该原料药合法来源证明和供货协议的；b单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销药品生产许可证的；2021/7/20 星期二9 c制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；d所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。2021/7/20 星期二10国内原料药药学资料的要求 资料7：药学综述资料 资

5、料8：制备工艺的试验及文献资料 资料9：结构确证的试验及文献资料 资料10：质量研究的试验及文献资料 资料11：质量标准及起草说明 资料12：样品的检验报告 资料14：稳定性研究的试验及文献资料 资料15：内包材的选择依据及质标2021/7/20 星期二11国外(欧美、加拿大等) 一般无批准文号，随制剂管理申报 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF，Drug Master File）模式 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 -“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the

6、 European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)2021/7/20 星期二12DMF资料的要求 药品主卷（DMF，Drug Master File )是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。 共分四类 I类：原料药 / 药物活性成分 还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体 II类：包装材料 III类：着色剂、调味剂和其它添加剂 IV类：药品 还包括药品中间体2021/7/20 星期二13药品主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）题目申办者的（“公开”）部分“保密”部分原料药+3.2.S.1一般信息（名称、

7、结构、性质）+3.2.S.2生产+3.2.S.2.1生产商+3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述流程图和简要描述+3.2.S.2.3原材料质量控制+3.2.S.2.4 关键步骤控制如果相关+3.2.S.2.5 生产工艺验证+3.2.S.2.6 生产工艺研究+2021/7/20 星期二14药品主文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）题目申办者的（“公开”）部分“保密”部分3.2.S.3 特性描述+3.2.S.3.1 解释+3.2.S.3.2 杂质+3.2.S.4 原料药质量控制+3.2.S.5 参比标准品+3.2.S.6容器密闭系统+3.2.S.7稳定性+3.2.A 附属设备3.2.A.1

8、 生产车间及设备+3.2.A.2 外来物安全性评估+2021/7/20 星期二15DMF公开部分 生产方法概要合成路线概述（流程图）包括纯化方法在内的简要描述潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）未使用动物源或人源材料的声明（如适用）2021/7/20 星期二16DMF保密部分 生产方法的详细描述合成路线或生产工艺的详细流程图。详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。应解释替代工艺/重新加工。生产工艺中使用的所有原材料质量标准。每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。研磨设备详细情况及

9、工艺参数。2021/7/20 星期二17DMF保密部分 发酵工艺应提供的其它资料：微生物来源及分类培养基组成前体防腐剂名称及配方用于去除外来物的工艺描述 2021/7/20 星期二18DMF保密部分 植物提取应提供的其它资料：植物种类及提取部位产地及采集时间化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）确认没有毒性金属和放射性2021/7/20 星期二19结构解析及确证 对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论 清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和MS 如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比标准品的UV和IR光谱图。2021/7/20 星期二20理化性质粒度分布 对于水溶性差的药物粒度分布

10、结果使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查多晶型应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查2021/7/20 星期二21杂质研究药典标准有关物质内控杂质未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过0.1%）残留溶剂催化剂2021/7/20 星期二22原料药质量控制质量标准 性状鉴别含量测定杂质其它特殊检验项目分析方法及验证应稳定以支持稳定性试验2021/7/20 星期二23批分析符合质量标准要求包装尺寸、材料性质、质量标准稳定性参照ICH Q1A 进行的稳定性考察结果实际数值结果使用商品包装根据拟定的质量标准检验原料药承诺继续考察批次2021/7/2

11、0 星期二24无菌API的其它要求质量标准中应包括的检验项目重金属检验细菌内毒素检验无菌检验API以及与无菌API接触的所有材料（如一级包装材料）的灭菌工艺验证符合GMP要求运输考察2021/7/20 星期二25药物主控资料统计资料已经有超过3300份DMF上报至加拿大卫生部。DMF来自40个国家（美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚等）, 超过840家公司每年超过250份新的DMF上报给加拿大卫生部（10年前为50份）多数为I类药DMF（API）正在对DMF指导原则进行评审修订当前的指导原则和管理程序2021/7/20 星期二26加拿大卫生部DMF系统优势为不掌握机密资料的申

12、办者提供了有效工具;资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考;资料仅评审一次，评审程序更加高效;与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致;2021/7/20 星期二27药品主控文件主要不足I类药品主控文件缺乏起始原材料信息起始原材料太复杂缺乏合成/生产方法/纯化步骤的详细内容（如收率、批量）所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整（如杂质控制不充分）缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内部杂质（名称和结构）的资料2021/7/20 星期二28缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、毒性杂质等）的相应依据限度无法接受（不符合ICH或药典标准）缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构体的质量

13、控制无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控制）缺乏对参照标准特性的描述2021/7/20 星期二29COS/CEP的资料要求 概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、GMP状态及同意进行现场核查的声明、质量标准 化学及药学资料： 详细的生产工艺 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控 分析方法的验证2021/7/20 星期二30 杂质 溶剂 两批产品的质检报告 其他技术要求（粒度、晶型等） 无菌、细菌内毒素（热原） 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件） COS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度2021/7/20 星期二31COS/CEP资料的特点1.

14、 CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药2. 独立申请, 集中评估3. 申请人可以是生产商,贸易商或代理商4. 需符合原料药 GMP ICH Q7 5. 执行现场检查 2021/7/20 星期二32DMF及 COS/CEP文件的编写要求 CTD格式2021/7/20 星期二33CTD的背景介绍什么是CTD?Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用药品注册通用技术文件； 2001年8月，ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)发行文件M4Q Common Te

15、chnical Document (通用技术文件) 目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式2021/7/20 星期二34该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。就药品注册的格式达成统一意见；范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；2021/7/20 星期二35总目录1.1M1目录或 总目录,包括 M12.1CTD总目录(Mod 2,3,4,5)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.7Module 23.1M3目录4.1M4目录5.1M5目录2021/7

16、/20 星期二36编号系统1.0区域管理信息1.1M1目录或总目录2.1CTD目录 (Mod 2,3,4,5)2.2引言2.3质量概述2.4非临床研究回顾2.5临床研究回顾2.7临床研究总结2.6非临床研究的文字及表格总结Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.71.0质量研究非临床研究报告临床研究报告 Module 22021/7/20 星期二37申请文件的构成模块1：行政信息和法规信息 对于美国DMF文件，模块1的要求应包括（1）COVER LETTER （首页）（2）STATEMENT OF COMMITMENT (声明信）

17、（3）Administrative Page（行政信息） （4） US Agent Appointment Letter （美国代理人的指定）（5） Letter of Authorization（授权信） （6）Holder Name Transfer Letter （证书持有人转移）（7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函）（8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF的取消与关闭）（9） Patent statement （专利声明）2021/7/20 星期二38欧洲CEP证书申请： （1）申请表 （2）l

18、etter of Authorisation （授权信） （3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（证书持有人与生产商不同的声明信） （4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受检查的声明） （5）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE风险的声明） （6）le

19、tter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供样品的声明）2021/7/20 星期二39模块2部分模块2 文件综述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。2021/7/20 星期二40编号系统: M22021/7/20 星期二412021/7/20 星期二42模块3部分模块3：质量部分提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息2021/7/20 星期二43模块M32021/7/20 星期二44模块4部分模块4：非临床研究报告提供原料药

20、和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容2021/7/20 星期二45模块5部分模块5：临床研究报告提供制剂在临床实验方面的内容2021/7/20 星期二462021/7/20 星期二47 2010年9月 ,SFDA: 起草药用原辅材料备案管理规定及其相关附件,并公开征求意见 近期拟发布管理规定正文 配套指导原则陆续发布 给予较长时间的过渡期2021/7/20 星期二48我国实施审批制度的问题药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能主要依赖于其批准证明文件药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药

21、用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承担了企业应当承担的责任2021/7/20 星期二49建立我国DMF制度的目标2021/7/20 星期二50我国药品DMF制度的构想围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。基本框架、管理方式和国际通用模式一致：自愿报送原则分为公开和非公开部分原则不单独进行实质审查和批准的原则按照CTD内容准备资料原则持有者授权使用原则变更控制的原则2021/7/20 星期二51我国药品DMF制度的基本内容范围：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。程序：按照要求提交符合CTD格式技术资料的过程。管理：

22、CDE具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。使用：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。2021/7/20 星期二52中国药品注册通用技术文件2010年5月5日发布了关于对CTD格式申报资料征求意见的函（食药监注函201086号）2010年9月30日正式发布化学药品CTD格式申报资料撰写要求 （国食药监注2010387号） 2021/7/20 星期二53化学药品CTD格式申报资料撰写要求CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）CTD格式申报资料撰写要求（原料药）CTD格式申报资料撰写要求（制剂）2021/7/2

23、0 星期二54重点专注. 原料药CTD格式申报资料撰写要求原料药质量控制体系物料控制 / 包装材料控制生产过程控制终产品控制工艺参数环境控制过程控制中间体控制和检测2021/7/20 星期二55原料药基本信息特性鉴定原料药的控制生产信息对照品包装材料和容器稳定性2021/7/20 星期二56CTD格式申报资料的推行与最新要求强调: 对药品研发的影响五大亮点 重视工艺全过程的控制与规模化生产的可行性; 重视对晶型研究的系统性; 杂质的定性与溯源; 强化对原辅料的理化性质的研究; 引入了国外的放行标准概念;2021/7/20 星期二57二. 原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点2021/7/20

24、 星期二58原料药生产的特点往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程具有较为复杂的中间控制过程生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程不同品种的生产设备与操作工艺大为不同同一反应设备有时会于不同的反应自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中2021/7/20 星期二59 确定目标化合物设计合成路线制备目标化合物结构确证工艺优化中试放大研究、工业化生产 研究的一般过程2021/7/20 星期二60需关注的重点问题 1. 合成路线的选择与设计要有依据； 2. 起始

25、原料、试剂和有机溶剂要有标准; 3. 制备工艺的全过程要进行监控; 4 工艺的研究要重视放大与验证;2021/7/20 星期二61关注之一:合成路线的选择与设计要有依据强调：合理性2021/7/20 星期二62新的化学实体 根据其结构特征，综合考虑： a. 起始原料获得的难易程度; b. 合成步骤的长短; c. 收率的高低; d. 反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求; 确定合理的合成路线。 根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。2021/7/20 星期二63结构已知的药物 通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注：a. 可行

26、性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）b. 可控性（反应条件是否温和、易控）c. 稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）d. 先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）e. 合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等） 2021/7/20 星期二64 工艺路线的确定是工艺研究的第一步,也是至关重要的一步,直接决定了后续的各环节和研究内容。工艺路线的确定也是其他几个环节综合考虑的结果。 工艺路线确定的主要考虑因素: (1)工业化生产的可能性和可行性; (2)成本(合成策略 路线长短 收率) (3)环保和劳保 注意: 充分调研 反复论证 深入研究 综合评估 慎重确定2021/

27、7/20 星期二65实例1. 克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）2021/7/20 星期二66 此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。2021/7/20 星期二67FriedelCrafts反应线路2 此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。2021/7/20 星

28、期二68线路3 本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步FriedelCrafts反应来合成关键中间体25。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。氯化1氯化2FriedelCraftsFriedelCrafts2021/7/20 星期二69实例2. 头孢类3异构体7-ACA母环结构如下： 2021/7/20 星期二70头孢吡肟合成过程中产生3异构体的可能机制 2021/7/20 星期二71 产生3异构体的途径途径之一: 由起始原料中引入的 措施 加强对起始原料质量控制,对异构体制订严格的内控

29、指标途径之二: 由合成过程中引入的 措施 在选择适宜的工艺路线和反应条件上下工夫,尽可能降低异构体的比例2021/7/20 星期二72工艺路线的选择: 选择一:先7位酰化,后3位取代 7-ACA环内的双键发生重排,由2 3 高达30% 选择二:先3位取代,后7位酰化, 并使用二苯甲基作为2位羰基或7位氨基的保护基 可大大降低终产物中32021/7/20 星期二73 反应条件的选择 选择一.使用TMSI 作为C3位乙酰氧基离去反应试剂 可控制3异构体的含量 选择二.使用FreonTF 作为反应溶剂 由于2异构体在该溶剂中溶解度很低,在反应过程中一旦生成2异构体,立即从溶剂中沉淀析出,使反应向2异

30、构化转移,大大降低了生成3异构体的可能性2021/7/20 星期二74关注之二:起始原料、试剂和有机溶剂要有标准强调：规范性 2021/7/20 星期二75(1) 起始原料的一般要求化学名称、组成和结构明确 API的关键结构组件有商业来源理化性质明确，稳定性满足工艺的要求有公认的制备方法可查，质量可控越接近API的起始原料质控应当越严格2021/7/20 星期二76 ICH 、FDA 都将原料药生产工艺的起始原料作为GMP要求的起点 但起始原料之前的生产和加工过程可以不受GMP要求的约束。 2021/7/20 星期二77 在起始原料的选择和质控上 FDA要求申请人应当充分考虑如何降低上市后起始

31、原料质量变化可能带来的风险， 所谓的质量变化包括: 起始原料的结构（组成）、 杂质概况、 含量（效价） 其它 可能影响制剂行为的质量属性的变化。2021/7/20 星期二78 作为选择起始原料的依据，申请人应当提供充分的生产过程信息，以供FDA对原料药的质量和安全性进行技术评价。2021/7/20 星期二79FDA在评价起始原料的合理性时会考察以下几个方面的内容： 1）起始原料选择依据；2）起始原料的质量标准；3）起始原料后续各工艺步骤的质控方法等。 另外，申请人可以在递交申请前就起始原料的选择问题与FDA进行讨论。 2021/7/20 星期二80起始原料的选择依据 1. 具有“巨大非药用市场

32、”的起始原料 指在一个化合物的全部市场中，用于原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即该化合物在 “药用起始原料”之外的市场中已被广泛接受。 如果该化合物作为“非药用起始原料”具备的质量不足于保证原料药的质量要求，需要对其进行了纯化处理以提高质量，那么该化合物的纯化过程应当与原料药的生产工艺过程资料一并提交。2021/7/20 星期二81 2、不具有“巨大非药用市场”的起始原料(1) 该起始原料仅用于原料药的生产；(2) 为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原料； (3) 现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临床实验对原料药的需求；(4) 该起始原料的制

33、备方法由原料药的生产商提供并委托其它公司进行生产。2021/7/20 星期二82不具有“巨大非药用市场”起始原料的选择原则 I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可以接受的，而是强调 工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽； 并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和安全性可能带来的风险。 2021/7/20 星期二83 II 分离和纯化 作为起始原料的化合物应当是经过分离纯化的物质。 与未经处理的粗品相比，经过分离纯化的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量造成的负面影响。2021/7/20 星期二84 III 杂质的引入 作为起始原料的化合物不应成为原料药杂质的重要来源。

34、判定标准为 起始原料、起始原料中所含的杂质、以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于0.1% 2021/7/20 星期二85 IV 结构的复杂程度 从质量控制的角度出发，起始原料的化学结构应当容易与其异构体或类似物相区分， 而且，结构复杂的化合物（如含有多个手性中心的化合物）一般需要通过复杂的合成工艺制得，因此也会增加原料药的质量风险。 基于以上原因，作为拟定的起始原料，其化学结构中能够形成异构体或类似物的结构和官能团不宜过多！ 如果常用的仪器鉴别手段（如紫外可见分光光度计、红外光谱）能够专属性地鉴别该化合物，就可以认为就化学结构的复杂性而言，适合作为起始原料。2021/7/20 星期二86

35、 FDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度 问答式的审评体系（QbR） 包含了重要的科学和法规审核问题, 其目的: 1)全面评定关键的配方和生产工艺变量 2)建立质量方面的法规规范 3)确定与产品生产和设计相关的风险水平2021/7/20 星期二87问答式审评体系实施的目的帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告。帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度。指导制药企业把药品质量源于设计的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。2021/7/20 星期二88

36、原料药CMC信息基本信息：如命名、结构、理化性质；生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评估；原料药和杂质结构确认；原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法的验证；原料药的标准品信息；包装；原料药的稳定性。 2021/7/20 星期二89生产信息 QbR包括以下两个问题： 谁生产原料药？ 在原料药的生产过程中，原料药的生产工艺和控制是什么？2021/7/20 星期二90 近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的药物中间体，用一两步反应获得原料药。 审评者要求合成厂家提供药物中间体的药物管理档案，或全部合成信息 例如: 药物中间体的合成路线，所用

37、有机溶剂、杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质出现在原料药里。2021/7/20 星期二91中国CDE在CTD格式申报资料培训中 起始原料的要求: 固定来源和生产工艺 建立严格的内控标准,保证不同批次起始原料的质量一致性 密切关注起始原料中杂质的去向及其对终产品的影响2021/7/20 星期二92起始原料的内控标准: 所设置的质控项目要有针对性 如:手性起始原料,应设置光学纯度考察项目 质控限度的确定应有充足的依据 如:三批起始原料的含量实测结果均在98%以上,标准定95%? 某起始原料中含有杂质A,但研究显示其存在对后续反应无影响,终产品中无杂质A及0.1%杂质存在,而标准中定有关

38、物质10%,依据? 关注点: 从起始原料到终产品,如申报的合成步骤较短,起始原料的结构复杂,要求 1)提供起始原料的合成工艺 2)结合其合成工艺制定针对性的内控标准,重点把握杂质情况 3)提供对起始原料生产厂的审计报告,并对生产厂进行延伸检查2021/7/20 星期二93实例1. 采用不稳定,易降解的起始原料 头孢类抗生素起始原料: 7-ACA2021/7/20 星期二94由7-ACA引入最终产物的杂质包括: 合成杂质 残留溶剂 聚合物 异构体 降解产物等2021/7/20 星期二95 7ACA “开环”过程2021/7/20 星期二96 在头孢类抗生素合成工艺中要使用7ACA作起始原料时，首

39、先要掌握这类-内酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引入的杂质，即：开环物进行相关的研究工作，并制订质量控制的方法。 2021/7/20 星期二97国内10家生产7-ACA原料的企业制定的7-ACA内控质量标准 2021/7/20 星期二98实例2. 采用毒性较大的起始原料 丙泊酚（Propofol） 化学名称为2, 6-二异丙酚 烷基酚类静脉用全麻药 合成工艺 2021/7/20 星期二99 苯酚毒性较大 ,其中可能含有二苯酚、三苯酚等多种杂质 毒理学简介 大鼠经口LD50: 317 mg/kg；吸入LC50: 316 mg/m3。小鼠经口LD50: 270 mg/kg；吸入LC50: 177

40、 mg/m3。兔经皮LD50: 630 mg/kg。 人口服致死量报道不一，LD为215g，或MLD为140mg/kg，14g/kg。国外报道酚液污染皮肤面积为25%，10分钟死亡，血酚为0.74mmlo/L。 低浓度酚能使蛋白变性，高浓度能使蛋白沉淀。对皮肤、粘膜有强烈的腐蚀作用，也可抑制中枢神经系统或损害肝、肾功。 若以苯酚为起始原料，应严格控制其杂质的限量，建立相应的内控标准。2021/7/20 星期二100实例3. 采用特殊的起始原料羟乙基淀粉系列产品(羟乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料药及制剂 ) 原料药: 制备工艺 以支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得

41、2021/7/20 星期二101 起始原料的控制： 对玉米淀粉的来源和质量均应关注。建议通过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定供应商。 建议关注: 农药残留情况 重金属情况 支化度情况（建议控制在95%以上）， 应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准。 2021/7/20 星期二102需要特别关注 目前也有以支链土豆淀粉为起始原料进行制备的，但其所制备的产品与以支链玉米淀粉为起始原料制备的产品在摩尔取代度和取代方式（C2/C6比）方面都有所不同。 2021/7/20 星期二103实例4.采用专用中间体为起始原料 专用中间体外购的化工产品 a. 将原批准工艺

42、的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品； b. 购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备； c. 委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。 2021/7/20 星期二104美国FDA要求 要用这样的化合物进行原料药的合成，必须以药品主卷（DMF）的形式，提供其质量控制数据、杂质种类及含量等信息。 2021/7/20 星期二105化学药物原料药制备技术指导原则 关注： 外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的合成路线是否一致。

43、直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类/个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性。2021/7/20 星期二106 第一.如果外购中间体的合成路线与原工艺路线一致: a)首先予以明确，外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性； b)说明该中间体的生产单位。 2021/7/20 星期二107 第二.如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线不一致，需要进行全面的研究验证工作: a) 说明现中间体的详细工艺路线和制备方法; b) 对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发现所购中间

44、体和原合成中间体在杂质种类、含量等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性问题； C) 如果外购中间体工艺使用了新的有毒溶剂，还应提供此类溶剂残留情况的研究资料。 D) 对杂质方面的差异可能对药品稳定性产生的影响进行认真分析，并提供相应的研究资料。 2021/7/20 星期二108 第三.应根据外购中间体的工艺制订完善的质量标准，在进货时进行检验。 在生产中应固定所购中间体的供货来源（即供货单位），以保证质量的一致性 。在签定供货合同时，应规定供货方在变更工艺时需及时告知，以便修订中间体的质量标准。2021/7/20 星期二109对原料药合成路线长短的相关要求

45、 FDA认为 在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原料药的最后中间体间隔多步反应； 并且，在间隔的反应中应当有分离纯化的中间体。 这样可以有效降低由于起始原料之前的制备工艺变更可能对原料药质量带来的负面影响。 2021/7/20 星期二110 应当注意 一个反应可能包括多个纯化步骤，但应当视为一步反应。 如果工艺中对最后中间体进行分离纯化处理，那么合成最后中间体的反应可以看作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐之间的相互转化则不应看作一步反应。2021/7/20 星期二111 欧盟要求 至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产， 并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合

46、GMP条件的车间进行生产。2021/7/20 星期二112加拿大卫生部治疗产品局药学评价司要求 合成用起始原料则是指为了评价原料药的安全性与质量而确定。 该起始原料越接近最终的原料药，对其反应条件与质量控制方面的要求也就越严格。 2021/7/20 星期二113申报资料中作为合成用起始原料应满足以下要求： a. 应是合成原料药的最后中间体注前一步或几步的合成前体。 b. 已分离纯化的结构与性质均很明确的化合物。 c. 有明确的质量标准，该标准应至少包括一项或多项鉴别试验、含量检测与限度要求、分别规定特定杂质、非特定杂质与总杂质的限度。 注：原料药的酸根、碱基、盐、酯或类似结构的衍生物，单一对映

47、异构体原料药的外销旋体等均不能被当成最后中间体。 2021/7/20 星期二114 为了评估合成用起始原料中所有潜在的杂质，包括几何异构体、光学异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂和催化剂等， 应提供该起始原料的合成工艺简介，包括从简单的化合物分子开始，到该起始原料的整个合成工艺概述、所有用到的试剂、溶剂和特定的中间体、合成路线图。 应详细说明在该起始原料制备过程中可能残存的病毒、细菌、残留的蛋白质和疯牛病毒等危险物质，并对其残留的可能性进行分析。2021/7/20 星期二115 从该起始原料到最终的原料药的制备工艺资料更应详细提供。这些资料应该包括原材料的用量、所用的仪器设备、反应条件、过程控制方

48、法和百分收率等。 2021/7/20 星期二116化学药品技术标准规定 对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准： 采用市售原料药粗品精制制备原料药 采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药 且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的2021/7/20 星期二117特别注意: 对于合成步骤较少，所用起始原料的结构复杂、合成和质控难度大的品种 应提供充分、详细的起始原料生产工艺和过程控制资料。 2021/7/20 星期二118例1. 帕米膦酸二钠 本品为双膦酸类药物，体外和动物试验表明可强烈抑制

49、羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治疗癌症所致的高钙血症。 双膦酸盐类药物现在已经成为肿瘤性恶性高钙血症、肿瘤骨转移的骨质疏松症、变形性骨炎的主要治疗药物，也是国际上药物研究的热点之一。 2021/7/20 星期二119存在问题： 本品采用帕米膦酸为起始原料经一步成盐制备，所用起始原料为化工产品，且未提供充分详细的该起始原料的生产工艺和过程控制资料、质量标准等，无法判断该起始原料生产工艺是否可行、可控，也无法评价该起始原料的质量控制情况以及对本品质量的影响。2021/7/20 星期二120例2. 酒石酸长春瑞滨

50、 长春瑞滨是新一代长春碱类抗肿瘤药物，主要通过抑制微管蛋白的聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，是一细胞周期特异性的药物。 广泛应用于非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等多种实体瘤。 2021/7/20 星期二121合成路线： 长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。有关起始原料的资料 提供了简单的制备工艺、购货发票及供应商的检验报告书，补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准，检验项目包括 性状、水分、含量测定。（无有关物质）存在的问题： 未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未提供各步反应的质量控制方法，未根据长春瑞滨碱的制备工艺制定有效的质量控制（尤其是有关物质）方法，无法有效保证终产品的质量。 202

51、1/7/20 星期二122例3. 盐酸多塞平 本品为三环类抗抑郁药，其作用在于抑制中枢神经系统对5-羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取，从而使突触间隙中这二种神经递质浓度增高而发挥抗抑郁作用，也具有抗焦虑和镇静作用。 2021/7/20 星期二123合成路线：以“羟基物”为起始原料，经消除、成盐即得。2021/7/20 星期二124存在问题： 本品合成路线较短，所用起始原料“羟基物”系化工产品，未提供该起始原料的生产工艺和生产过程控制资料，质量标准等。无法评价该起始原料的质量控制情况以及对本品质量的影响。2021/7/20 星期二125实例5:采用手性化合物为起始原料 手性化合药的特殊点: 在研究与

52、制备过程中需要随时关注与控制其光学纯度.2021/7/20 星期二126例. 维库溴铵 维库溴铵是一种竞争性非去极化肌肉松弛剂，通过竞争胆碱能受体起阻断乙酰胆碱的作用，临床主要作为全身麻醉辅助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。 2021/7/20 星期二127合成路线2021/7/20 星期二128 起始原料A引入6个手性中心，合成过程中引入4个手性中心: 其中生成B的反应中引入3个手性中心 生成C的反应中引入1个手性中心 可以通过对起始原料A和合成过程中引入手性中心的步骤的控制，实现对维库溴铵构型的控制。 2021/7/20 星期二129 (a) 起始原料A光学纯度的控制对终产品

53、的质控非常重要 可以在核磁共振氢谱、碳谱等研究确证其骨架结构基础上，通过比旋度、熔点等理化常数，结合杂质检查、含量测定等实现对其的质量控制 重点是制定合理可行的手性杂质的限度2021/7/20 星期二130 (b) 对于合成过程中引入手性中心的步骤，需要通过查阅相关文献资料并结合实际工作情况, 充分分析后续反应是否会影响已有手性中心的构型 探索并优化反应条件, 包括反应的时间、温度、所用试剂等，以保证能够获得目的构型的产物 2021/7/20 星期二131 ( c) 需要关注关键手性中间体（如B、C或D）的光学性质的控制: 可以通过制定内控标准进行控制，重点确定这些关键手性中间体的比旋度控制范

54、围 采用合适的色谱方法对其光学异构体进行控制 内控标准中还应对熔点、光学异构体以外的普通杂质、含量等进行控制 2021/7/20 星期二132（2）溶剂、试剂的选择原则: 应选择毒性较低的溶剂和试剂； 有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂；如果工艺中使用了第一类溶剂，需提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性。 2021/7/20 星期二133 （3）内控标准的制订 在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。 一般要

55、求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。2021/7/20 星期二134内控标准应重点考虑以下几个方面 对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述； 要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺； 提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述； 如需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特殊要求； 对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究；2021/7/20 星期二135关注之三:制备工艺的全过程要进行监控强调：可控性2021/7/20 星期二13

56、6工艺过程的监控(1) 对关键中间体的质量控制(2) 对关键工艺步骤和工艺参数的选择、优化和控制(3) 对工艺杂质的分析和控制2021/7/20 星期二137（1）对关键中间体的质量控制 提供的资料应能够表明如何通过研究确定了关键中间体、一般中间体，如何通过对中间体的不同控制实现过程控制，从而更好的保证终产品的质量 包括中间体的纯化方法、内控质量标准、检验结果、对杂质谱的分析2021/7/20 星期二138FDA对于主要中间体的归纳 枢纽中间体：可由不同方法合成的中间体; 关键中间体：通常是分子中重要部分第一次形成的中间体。如：具有立体异构的分子第一次引入手性原子的中间体; 最终中间体：原料药

57、合成最终反应的前一步;2021/7/20 星期二139加拿大卫生部药物科学局对关键中间体的控制要求实例：AMBROSIA 缓释片剂 含盐酸氨溴索Ambrosol Hydrochloride 25 mg、50 mg和 75 mg的肠溶衣（EC）片2021/7/20 星期二140API的重要特征 2.3.S.1.1结构式(盐酸氨溴索,Drugmaker Ltd.)(a)推荐使用的国际非专利名称(INN): 盐酸氨溴索(首选名称)(b)药典名称，如果相关的话： (N/A) (原料药不出现在任何药典中)(c) 化学名称： (1)7-氟-5-(2-(4-环丁基)吡啶基)-1,3-二氢-3-羟基-2H-1

58、,4-苯并二氮卓-2-酮(INN) (2)2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮, 1)7-氟-5-(2-(4-环丁基)吡啶基)-1,3-二氢-3-羟基-(USAN)2.3.S.1.2结构式(盐酸氨溴索,Drugmaker Ltd.)结构式,包括相对和绝对立体化学式:2021/7/20 星期二141API:合成及解析 2021/7/20 星期二142API：基于ICH指导原则的杂质 2021/7/20 星期二143API：临床批次中杂质限度 RRT=相对保留时间LOD=检测限2021/7/20 星期二144例. 恩替卡韦 恩替卡韦 (entecavir, 商品名:博路定)是由百时美施贵宝公司研发的一

59、种核苷类抗乙肝药物。 该药于2005年3月29日在美国上市。 2005年11月30日获准进口中国。2021/7/20 星期二145 终产品中存在3个手性中心,可能存在的8个异构体 需要结合工艺中的过程控制来综合控制终产品的光学纯度，重点对关键中间体中的立体异构体杂质进行检测，监测并控制外消旋化的可能性。 采用反相柱结合手性柱对可能存在的8个异构体进行了制备与分析。2021/7/20 星期二146关键中间体1: 提供了立体异构体杂质(对照品法)的详细分析方法与验证资料; 非对映异构体限度: 1.0% (3批样品实测值均为: 0.1%) 对映异构体限度:3.0% (3批样品实测值为: 2.15 、

60、2.12 、2.09 %); 关键中间体4: 非对映异构体限度: 1.0%(3批样品实测值为: 0.66、0.88 、0.84%); 关键中间体10: 非对映异构体限度: 0.5%(3批样品实测值为: 0.17、0.18 、0.18%);2021/7/20 星期二147（2）对关键工艺步骤和工艺参数的选择、优化和控制 工艺流程图 生产过程描述 过程控制方法2021/7/20 星期二148CTD文件格式要求3.2.S.2.2.1 工艺流程图 应提供以下信息： 各个关键步骤; 各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式和分子式; 各步骤的操作参数（如温度、压力、 pH值）; 各关键工序