医学专题药品生产过程中偏差处理典型案例分析和CAPA的运用

1、偏差管理与CAPA的运用陈勇CFDA主要内容：一、质量管理体系 二、偏差管理与运用三、CAPA系统与运用四、典型案例分析2偏差管理与CAPA的运用2021/7/20 星期二一、质量管理体系概述 （一）管理 体系 基本 架构 3质量管理机构QA与QC验证与确认变更与偏差质量控制要素监测与检验物料与产品放行持续稳定性考察质量保证要素偏差与变更质量回顾投诉与召回自检与认证CAPA管理质量风险管理质量文件管理2021/7/20 星期二（二）质量管理体系是一个有机整体、相互联系、相互作用、互为因果4一、质量管理体系概述质量管理体系质量保证管理机构质量控制2021/7/20 星期二5偏差：与已经批准的影响

2、产品质量的标准、 规定、条件、安全、环境等不相符的 情况，它包括药品生产的全过程和各 种相关影响因素。偏差管理：对生产或检验过程中出现的或可 能存在的影响产品质量的偏差的处理 程序。二、偏差管理与实际运用（一）基本概念2021/7/20 星期二（二）GMP的偏差管理规定 第二百四十七条各部门负责人应当确保 所有人员正确执行生产工艺、质量标准、 检验方法和操作规程，防止偏差的产生。 第二百四十八条企业应当建立偏差处理 的操作规程，规定偏差的报告、记录、调 查、处理以及所采取的纠正措施，并有相 应的记录。 6二、偏差管理与实际运用2021/7/20 星期二 第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品

3、 质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范 围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如 重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考 虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有 效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产 品进行稳定性考察。 7二、偏差管理与实际运用2021/7/20 星期二 第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限 度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均 应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部 门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管 理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报 告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人 员审核并签字。 企业还应当采取预防措施有效防

4、止类似偏差 的再次发生。 8二、偏差管理与实际运用2021/7/20 星期二（三）偏差管理的原则 任何人员必须按照已经批准的文件进行管 理和操作。 出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程 序进行。 严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准 私自进行偏差处理的情况。9二、偏差管理与实际运用2021/7/20 星期二10二、偏差管理与实际运用 （四）偏差处理流程1、流程图2021/7/20 星期二2、偏差识别、记录与报告识别二、偏差管理与实际运用生产现场发现记录复核、审核发现质量检验、检测112021/7/20 星期二记录与报告偏差产生的范围二、偏差管理与实际运用1.文件的制定及执行 2.物料接收、取样

5、、 储存、发放3.生产、检验过程控制 4.环境控制 5.仪器设备校验6.清洁方面7.设备/设施 /计算机及系统 8.生产过程数据处理 9.验证事宜 10.其他 122021/7/20 星期二二、偏差管理与实际运用偏差报告项目1） IPC试验失败 11）纯化水供水系统 2） IPC设备异常 12）监测结果超出规定限度 3） 生产设备或设施异常 13）在生产/包装区域发现昆虫 4） 功能测试失败 14）计量仪器的校准不合格 5） 物料衡算和/或产率结果超标 15）超出时限的维护 6） 配方错误 16）一批内设备连续停止超过3小时 7） 操作失误 17）一批内设备同一故障停止超过3 次 8） 生产环

6、境异常 18）其他重大事件和结果 9） 缺少生产记录文件 10）超标结果已经确认132021/7/20 星期二偏差报告的基本信息二、偏差管理与实际运用1）产品物料号和产品名称 8）发生偏差/失败的可能原因或解释2）批号 9）偏差在药物的风险性中的分类3）偏差发现者 10）陈述是否影响其他批次或其他产品4）发现了什么偏差 11）生产主管通知的人员 5）偏差发现的时间和日期 12）通知的时间和日期 6）向主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止 7）偏差/失败的详细描述 14）最初采取的措施142021/7/20 星期二及时记录批生产记录中描述偏差记录描述偏差报告描述二、偏差管理与实际运用记录

7、要求任何偏离预定的异常情况均应记录并有说明对产品质量有潜在影响的偏差应将偏差的调查、纠偏及结 论等过程记录在案偏差记录内容应具有真实、客观和可追溯性152021/7/20 星期二 偏差风险处置：及时、准确判断偏差性 质，以及对产品质量、安全风险 的影响 程度，按企业应急管理程序紧急处置。二、偏差管理与实际运用（五）偏差应急处置 紧急处置措施暂停生产 产品或物料隔离产品或物料分小批 设备暂停使用紧急避险162021/7/20 星期二（六）偏差分类二、偏差管理与实际运用按偏差产生 的范围分类实验室偏差非实验室偏差环境监测偏差检验监测偏差生产工艺偏差非生产工艺偏差172021/7/20 星期二实验室

8、偏差：任何与检验过程相关的因素所 引起的检验结果偏差。包括取 样、样品容器、存放条件、检 验操作、计算过程等问题引起 的偏差。18二、偏差管理与实际运用非实验室偏差：在排除实验室偏差以外的由于 其它任何因素所引起的对产品质 量产生实际或潜在的影响的偏差。2021/7/20 星期二生产工艺偏差：因工艺本身缺陷引起对产品质 量产生实际或潜在的影响的偏 差，即使人员操作、设备和物 料完全正确也不可避免。非生产工艺偏差：因操作工未按程序操作、设 备故障、生产环境或错误投料 等原因所引起的对产品质量产 生实际或潜在的影响的偏差。 19二、偏差管理与实际运用2021/7/20 星期二20次要偏差细小的对法

9、规或程序的偏离，不会影响产品质量，临时性的调整无需进行深入的调查必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他 GMP受控文件中。 重大偏差导致或可能导致产品内/外质量受到某种程度的影响，造成返工、回制等后果，严重违反GMP及SOP的文件必须进行深入的调查，查明原因采取纠正措施进行整改。严重偏差违反质量政策或国家法规，危及产品安全及产品形象，导致或可能导致产品内/外质量受到某种程度的影响，以致产品整批报废或成品收回等后果必须按规定的程序进行深入的调查，查明原因除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施二、偏差管理与实际运用按偏差对药品质量影响程度分类2021/7/20 星期二二、偏差

10、管理与实际运用偏差级别的分类原则偏差应评估其对产品质量和质量管理体系的现 实或潜在影响偏差等级划分要结合自身品种、生产条件、质 量控制等因素偏差分类标准必须达到法规的符合性212021/7/20 星期二（七）偏差原因调查与评估偏差产生的因果关系 找准偏差产生的根本原因 一因多果 多因一果二、偏差管理与实际运用因果关系是评估偏差和CAPA的前提 与基础222021/7/20 星期二二、偏差管理与实际运用偏差影响程度的评估 对产品质量的影响程度 对质量管理体系的影响程度 重大偏差的影响程度 232021/7/20 星期二（八）CPAP管理流程提出纠正与预防措施批准纠正与预防措施实施纠正与预防措施评

11、估纠正与预防措施完成纠偏行动二、偏差管理与实际运用242021/7/20 星期二（九）偏差管理职责偏差报告人员/部门 负责及时、如实报告偏差；采取应急处理措施；协助调 查偏差的原因；执行及纠正措施的实施。 偏差涉及的相关部门 配合调查偏差的原因；提出处理意见及纠正预防措施， 并提供相应的书面支持文件。二、偏差管理与实际运用252021/7/20 星期二偏差调查小组 成员为质量部、生产部、物流采购部及 工程部等的负责人或授权人。 负责讨论并制定偏差所涉及的物料或过 程的处置建议以及相应的纠正预防措施 原因。 26二、偏差管理与实际运用2021/7/20 星期二 质量部门 负责对偏差报告和调查系统

12、的管理。 负责质量偏差管理文件，制定不同类型偏差处理规程及时限。 在调查过程中与调查组长及团队的协调。 对调查的范围和对产品影响程度协调调查组进行再评估。 批准采取的纠正措施，确保纠正措施符合法律法规要求。 批准调查报告，包括批准继续使用受调查影响物料、设备、区域、工艺、程序的书面解释。 审阅、评估调查延期完成的合理性。 决定产品、系统、仪器设备的处置。 审核和批准跟踪及预防措施报告。27二、偏差管理与实际运用2021/7/20 星期二管理层 确保需要立即采取的措施完成，包括隔离 整批或部分批次，或停止生产操作等。 为调查及措施跟踪提供需要的资源，包括 调查人员和调查团队。 企业质量负责人负责

13、审阅批准主要偏差和 重要偏差。28二、偏差管理与实际运用2021/7/20 星期二（十）偏差系统的趋势分析与持续改进趋势分析 不同类型偏差比例与趋势 不同部门偏差比例与趋势 不同年度偏差比例与趋势 相同或相似偏差重复概率与趋势二、偏差管理与实际运用292021/7/20 星期二二、偏差管理与实际运用偏差趋势分析图302021/7/20 星期二持续改进目前偏差管理存在的典型问题 偏差概念与应用范围不清、不明 分类标准、尺度与应用不当 记录与报告不准确、不及时 调查与处理不及时、不全面 管理与物料、产品放行脱节 偏差管理未纳入质量管理体系审计 二、偏差管理与实际运用312021/7/20 星期二持

14、续改进工作的关注要点 建立和完善偏差管理程序，明确工作职责和权 限 加强偏差管理培训，提高偏差识别处置能力 建立科学合理的偏差分类标准和偏差级别判定 尺度 提高偏差根本原因的分析、判断水平 提高偏差对产品质量和质量管理体系的影响程 度、评估能力与水平二、偏差管理与实际运用322021/7/20 星期二（十一）偏差典型案例分析：产品名称：维生素C注射液 2ml：0.5g产品批号：5140801偏差简述：盖箱人员误将数字 “8” 错输入为字母 “6” ，导致盖出的大箱上生产批号发生了错误。经检查，批生产记录、小盒上所打印的批号是正确的。原因分析：盖印的批号中数字 “8 被错输为字母 “6。是否造成

15、产品缺陷：否该偏差是否影响到其它批次的产品：否二、偏差管理与实际运用332021/7/20 星期二（十二）偏差典型案例分析：产品名称：硫酸庆大霉素注射液 2ml：8万单位产品批号：5140801、5140802偏差简述：操作人员在本生产循环结束后，拆卸灌装装置准备全清洁时，发现灌装头1 的胶管破损，并在其表面附着有一些小黑点。原因分析：灌装本循环第1批（批号：5140801）的第87盘时，生产人员发现灌装头1 少量漏膏，维修及生产人员拆卸此灌装头更换了胶管，但双方都未察觉胶管上有黑点。是否造成产品缺陷：是该偏差是否影响到其它批次的产品：是 （同一循环生产的2批产品：5140801、514080

16、2）二、偏差管理与实际运用342021/7/20 星期二（一）基本概念三、CAPA系统与运用纠正措施(Corrective Action)：为了消除已发 现的不符合或其他不期望现象的根源所采取的 行动，防止事情的再发生。预防措施（Preventive Action）：为了消除 潜在的不符合或其他不期望现象的根源所采取 的行动，防止事情的发生。矫正措施：采取行动立即消除直接的质量问题 和不符合法规的有关问题。352021/7/20 星期二（二）GMP的CAPA规定条款第二百五十二条企业应当建立纠正措施和 预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检 或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势 等进行调查并

17、采取纠正和预防措施。调查的 深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正 措施和预防措施系统应当能够增进对产品和 工艺的理解，改进产品和工艺。 36三、CAPA系统与运用2021/7/20 星期二37第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施 的操作规程，内容至少包括：（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、 工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量 数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。 必要时，应当采用适当的统计学方法；（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再 次发生；（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；三、CAPA

18、系统与运用2021/7/20 星期二38 （五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应 当予以记录；（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再 次发生的直接负责人；（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管 理人员的评审。第二百五十四条实施纠正和预防措施应当有文件记录， 并由质量管理部门保存。三、CAPA系统与运用2021/7/20 星期二（三）CAPA管理的意义与目标意义建立和实施有效CAPA系统纠正个体性缺陷找到导致缺陷的根本原因采取预防措施防止同类缺陷的重复发生持续提高产品生产质量和质量体系管理水平三、CAPA系统与运用392021/7/20 星期二目标偏差、缺陷或其它不

19、期望的情况不再出现，或被永久纠正防止已识别的潜在风险再次发生减少由于已知的问题和严重事件引起的召回事件满足法规要求减少审计过程中的重复问题提高产品合格率使生产过程更严格、持续性更好，提高客户满意度对于不可能消除根本原因的缺陷降低风险40三、CAPA系统与运用2021/7/20 星期二（四）CAPA的信息来源41三、CAPA系统与运用2021/7/20 星期二（五）CAPA 工作流程42三、CAPA系统与运用2021/7/20 星期二（六）CAPA工作职责 企业所有员工 正确理解纠正和预防措施(CAPA)规程的要求。在不合格问题发生时，按要求采取适当的措施，并报告主管或直接领导。 CAPA措施负

20、责人 应根据批准的计划，在规定期限内完成相应的整改措施。定期检查计划的进展，直到所有的整改措施均已完成并最终得到质量管理人员的确认、批准。因特殊原因，整改措施计划需要进行变更或延长时，在原计划完成日之前提出申请，并得到部门负责人、质量管理部负责人的批准。 43三、CAPA系统与运用2021/7/20 星期二 质量部 负责建立和维护纠正和预防措施(CAPA)系统。批准CAPA的执行。确保CAPA的合理性、有效性和充分性。批准CAPA的变更、包括完成期限的延长。 跟踪CAPA实施进展情况。 企业质量责任人 批准涉及产品召回、药品监督管理部门检查发现等风险级别较高问题的整改措施。 44三、CAPA系统与运用2021/7/20 星期二45（七）建立有效CAPA系统的基本条件与要求可以提供在采取纠正措施前的证据 （真实的数 据）采用了合适的方式和手段，确定发生问题的根本 原因拟订的纠正措施是建立在对原因调查中原始数据 的基础上的对原因的调查和拟采取的纠正措施进行了详细地