药物基因组学指导心脏病个体化治疗

1、关于药物基因组学指导心脏病的个体化治疗第一张，PPT共二十七页，创作于2022年6月一.前言1.我国传统医学历来是个体化治疗 中国辩证处方是个体化治疗的典范(经验医学)2.现在的临床试验是固定的药物、恒定的剂量治疗统一的疾病 忽略了个体的差异，但求得了总体肯定的终点(循证医学)3.临床医疗的原则应该是在循证医学基础上个体化治疗4.现代个体化药物治疗离不开遗传学或基因组学的指导第二张，PPT共二十七页，创作于2022年6月二.药物基因组学或遗传学任务1.研究基因多态性影响药物治疗的反应2.指导选择药物，寻求最有效的治疗药物 寻求最小的毒性反应的药物 寻求药物间无相互的不良反应3.基因多态性为基因

2、组的某些位点上碱基差异，以等位基因变异形式表达，此变异造成个体性状质变，此为 突变，如是量变此为多态性第三张，PPT共二十七页，创作于2022年6月三.药物基因组学(pharmacogenomics)与药物遗传学(pharmacogenetics)的差别和关系 药物遗传学疾病候选基因功能多态性 药物不良反应候选基因临床试验设计 SNP数据靶点显露序列表达数据 基因组序列蛋白表达数据临床替代标记 数据 体外代谢，体外毒理 体内毒理，药物作用方式 药物基因组学第四张，PPT共二十七页，创作于2022年6月四. 受基因多态性影响的心脏病药物1.他汀类聚焦于疗效的差异和肌病的风险2.抗血小板药物，关注

3、抗血小板抵抗3.口服抗凝药物的剂量选择4.阻滞剂治疗的不同反应5.ACEI治疗的获益6.药物诱导TdP的个体差异第五张，PPT共二十七页，创作于2022年6月五.他汀类药物应用个体差异1.胆固醇酯转运蛋白(CETP) (1)编码CETP基因多态性为Taq IB (RS 708272) (2)B2B2基因型者 CETP水平低、HDL-C水平高 CAD进展危险性低 (3)B1B1基因型者 CETP水平高、HDL-C水平高 他汀治疗获益比B2B2多态性大第六张，PPT共二十七页，创作于2022年6月2.APOE多态性 (1)编码APOE的等位基因多态性有2/ 3/ 4 (2)其中2携带者应用他汀治疗

4、有较好的降脂效果， 降低CV事件第七张，PPT共二十七页，创作于2022年6月3.肌病风险 (1)SLCDIBI基因编码多肽有机阴离子转运物IBI(OATPIBI), 他汀摄取和转运在肝内靠OATPIBI (2)有二个多态性521TC(rs4149056)和388AG(rs2306283) 影响OATPIBI功能，改变他汀的药动学 (3)60%的肌病与521TC的多态性有关，舒降脂的肌病就是 521TC的多态性引起，它不引起Atovastatin和pravastatin 的肌病第八张，PPT共二十七页，创作于2022年6月六. 抗血小板药物抵抗1.ASA抵抗 (1)ASA抵抗发生率平均在24%

5、(0-57%)，显出在应用ASA 后仍有新的血栓事件 (2)COX-1基因中有二个多态性影响的ASA治疗效果 -842AG(rs10306114)和50CT(rs3842787) ASA对杂合子个体血小板抑制强度大于纯合子野生型 等位基因者 (3)现在研究ASA抵抗的方法没有统一和标准化，因此在 确定何种基因多态性造成ASA抵抗之前，先需标化监 测技术第九张，PPT共二十七页，创作于2022年6月2.氯吡格雷(clopidogrel)抵抗 (1)氯吡格雷(简称CLO)抵抗很常见，在PCI后发生率21% (95%CL 17%-25%) (2)CLO为前药，口服经肠道P-GP转运吸收 P-GP由A

6、BCB1基因编码。吸收的大部分水解成无活性 的代谢产物 15%经肝脏P450酶分二步代谢，首先经CyP2C19氧化 生成2-OXO-Clopidogrel，然后经CyP2C9生成活性 代谢产物 活性代谢产物阻滞血小板P2Y12受体，产生不可逆的抑 制作用第十张，PPT共二十七页，创作于2022年6月(3)P450酶系统CYP2C19多个多态性是功能丧失的等位基因， 产生Clo抵抗，它们是 CYP2C19*2 (rs4244285) CYP2C19*3 (rs4896893) CYP2C19*4 (rs28399504) 以上多态性中，氯吡格雷抵抗基本都来自CYP2C19*2 (4)P450酶系

7、统中， CYP2C19*17(rs1248560)等位基因是增强 Clo的抗血小板活性，增加出血风险第十一张，PPT共二十七页，创作于2022年6月(5)P450酶系统中CYP2C9*3 的等位基因(rs1057910)是功能 丧失的等位基因，Clo表现低反应状态，需加大剂量，补 偿反应不足(6)P450酶系统中还包括了3A4、3A5的变异，但对Clo的影 响不大(7)ABCBI的 SNP3435CT (rs1045642)的变异，影响Clo 的生物利用度，使它的峰浓度降低2-4倍，削弱Clo的作用(8)编码P2Y12受体的候选基因34CT(rs6809699)变异，使 Clopidogrel

8、、Prasugrel、Ticagrelor的作用都减弱，显 出此类药物的疗效都降低第十二张，PPT共二十七页，创作于2022年6月3.普拉格雷(prasugrel) (1)主要用于CYP2C19*2 氯吡格雷抵抗者 (2) 普拉格雷主要经CYP3A4和2B6的代谢，生成活性药物 (3) CYP3A4的多态性不多，CYP2B6的变异与普拉格雷的 关系尚不清楚第十三张，PPT共二十七页，创作于2022年6月4.替卡瑞洛(Ticagrelor) (1)它是活性药物，抗血小板强度大于氯吡格雷，与 普拉格雷相当 (2)与功能丧失CYP2C19*2*8等位基因无相互作用， 与功能增强CYP2C19*17等

9、位基因，和ABCB1 3435T基因型也无相互作用 (3)可见氯吡格雷抵抗者替卡瑞洛都有效，而且不增加 替卡瑞洛的出血率第十四张，PPT共二十七页，创作于2022年6月5. GPb/a受体拮抗剂 (1)GPb/a受体研究集中于GPa基因的1565TC 的多态性(rs5918，PLA1/A2)，其实PLA1/A2变异 产生ASA抵抗 (2) GPb/a受体拮抗剂作用不同于ASA、噻吩吡啶 衍生物和其他的P2Y12抑制剂 (3)二个abciximab和一个orbofiban的研究，发现PLA2 等位基因与削弱这二个GPb/a拮抗剂的作用相关 (4)也有研究orbofiban治疗后的再发事件与10个

10、候选基 因(略)有关，但其解释还有待进一步研究第十五张，PPT共二十七页，创作于2022年6月七.口服抗凝剂华法林1.影响华法林治疗因素 (1)病人因素：年龄、体重、饮食 (2)临床因素：肝、肾功能，相伴治疗 (4)药物基因组影响 第十六张，PPT共二十七页，创作于2022年6月2. CYP2C9多态性影响 (1)以野生基因CYP2C9*1/*1为标准，其他多态性者 应用华法林剂量与野生型比较，以维持INR2-4之 间为准 (2) CYP2C9多态性都降低CYP2C9的活性，减少华 法林的代谢，因此多态性者(CYP2C9*1/*2、 CYP2C9*1/*3、 CYP2C9*2/*2、 CYP2

11、C9*2/*3、 CYP2C9*3/*3 )应降低华法林剂量 第十七张，PPT共二十七页，创作于2022年6月3.编码VKORC1基因多态性 (1) VKORC1(维生素K环氧化物还原酶复合体亚基1)使 氧化型无活性Vitk转化成还原型Vitk，Warfarin抑制 VKORC1活性，也就抑制了Vitk依赖凝血因子、VII、 1X和X的活性 (2) VKORC1多态性有 1173TC rs9934438 3730GA rs7294 -1639AG rs9923231 warfarin维持量与多态性有关，1173TC和-1639AG 携带者需较大的 warfarin维持量。第十八张，PPT共二十

12、七页，创作于2022年6月4.可见CYP2C9和VKORC1基因多态性影响了warfarin剂 量，美国FDA推荐明确为2C9、VKORC1多态性者， warfarin从小剂量开始应用第十九张，PPT共二十七页，创作于2022年6月八.受体和治疗反应1. 阻滞剂治疗反应取决于肾上腺素能受体基因(ADRB 1) 和它的二个多态性，Ser49Gly(rs1801252)和Arg389Gly (rs1801253 65%的居民为Ser49和Arg389携带者， Arg389纯合子 的个体应用阻滞剂改善LVEF比Gly携带者大2.ADRB2的二个常见多态性为Gly16Arg(rs104213)和 Gl

13、n27Glu (rs1042714)，显出Glu27等位基因者应用阻 滞剂后LVEF增加比Gln等位基因者大 ADRB2第三个多态性为Thr164Le(rs1800888)，只占高 加索人种的1%第二十张，PPT共二十七页，创作于2022年6月(3)很多阻滞剂代谢经肝脏CYP2D6，它有很多等位基因 多态性，表现功能降低或丧失，影响着阻滞剂浓度， 尤其见于metoprolol。弱代谢基因型增加metoprolol 血浆浓度，显著地增加临床疗效(4)可见ADRB1基因Arg389Gly多态性影响着阻滞剂的 治疗效果，CYP2D6基因多态性影响着阻滞剂的代谢， 弱代谢者加大疗效，不良反应也上升第二

14、十一张，PPT共二十七页，创作于2022年6月九.ACEI的不同反应1.ACE基因插入/缺失多态性(rs4646994)最近研究未显示对 CV事件的影响，不改善ACEI治疗效果2.血管紧张素原(AGT)基因多态性Met235Thr(rs699)， Thr等位基因者应用ACEI，增加MI、卒中风险，此AGT多 态性可能增加了ACEI治疗后粥样硬化风险第二十二张，PPT共二十七页，创作于2022年6月3. 预示ACEI治疗获益 (1) PERGENE试验应用培哚普利治疗稳定型冠心病，随访 4.2年，观察终点CV死亡、非致死MI、心脏停跳复苏 (2)在12个候选基因中研究了52个单倍型SNP，显出A

15、GTR1 基因的二个多态性(rs275651和rs5182)，和缓激肽1型受 体基因的一个多态性(rs12050217)为危险等位基因，它们 与培哚普利治疗获益相关 (3)结果表明，具三个危险等位基因的个体ACEI治疗不能获 益，具二个危险等位基因者治疗为中性结果，具一个等位 危险基因或无危险等位基因者可从ACEI治疗中获益 提出具备三个以上危险等位基因者不能接受ACEI治疗第二十三张，PPT共二十七页，创作于2022年6月十.药物致心律失常易感患者1.药物致心律失常 (1)抗心律失常药物 类AAD诱导无休止室速，多形性室速 类AAD诱导TdP (2)非心血管病药物如抗生素、抗抑郁、抗组织胺、抗 肿瘤等药物引起QT间期延长，诱导TdP第二十四张，PPT共二十七页，创作于2022年6月2.基因多态性造成易感患者 (1)常染色体显性遗传，表现LQTS、BrS等为单基因疾病， 不至于去使用“火上加油”的药物 (2)也有不完全外显的LQTS或BrS ，只有在应用药物后才 导致TdP或多形性VT/VF，它占LQTS-TdP的10%。此 仍属于通道基因突变，仅不完全外显而已第二十五张，PPT共二十七页，创作于2022年6月(3)多态性在人