第7胆碱酯酶药和复活

1、1第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药2目的要求：1、掌握有机磷酸酯类中毒机理及解救2、掌握新斯的明的作用特点3、了解其他胆碱受体激动药毒扁豆碱、吡定斯的明等3真性胆碱酯酶：乙酰胆碱酯酶ACHE胆碱能神经元突触间隙特异性水解Ach；假性胆碱酯酶：丁酰胆碱酯酶（BuCHE）存在于各类胶质细胞、肝脏和血浆水解苯甲酰胆碱和丁酰胆碱。胆碱酯酶451、Ach+ACHE Ach-ACHE；2、Ach-ACHE复合物 胆碱+乙酰化ACHE；3、乙酰化ACHE 水解 乙酸+ACHE，酶的活性恢复。6抗胆碱酯酶药易逆性的抗胆碱酯酶药（新斯的明）难逆性的抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类） 7一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明

2、（neostigmine）1、结构特点：（1）人工合成,季胺类化合物，极性大，脂溶性小口服吸收不规则sc、im；（2）不易通过BBB中枢作用不明显；（3）不易透过角膜对眼的作用小。8药理作用N样作用骨骼肌兴奋M样作用1）胃肠道、膀胱、支 气管平滑肌兴奋 2）腺体分泌 3）心血管抑制 作用特点：骨骼肌胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌心血管、腺体、眼、支气管9骨骼肌兴奋作用机理（1）抑制AchE （2）直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体 （3）促进运动神经末梢释放Ach10新斯的明抑制胆碱酯酶的过程11临床应用（1）重症肌无力：处理：紧急im、sc，15min 后症状减轻, 剂量太大抑制太过Ach过多胆碱

3、能危象症状加重 12（2）腹气胀和尿潴留兴奋胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌；（3）阵发性室上性心动过速：引起心率减慢, 传导减慢（4）非去极化型肌松药中毒的解救（筒箭毒碱）兴奋N2受体。13不良反应:恶心、呕吐、腹痛； 肌肉颤动，过量可引起“胆碱能危象” 禁忌症：（1）支气管哮喘；（2）机械性肠梗阻：肠套迭、肠扭转；（3）尿路梗塞（结石）。14毒扁豆碱（physostigmine)（physostigmine，依色林，eserine） 1、水溶液剌激性大，不稳定，易分解棕色瓶内； 2、为叔胺类化合物，口服和注射都易吸收，易通过BBB； 3、可逆性抑制胆碱酯酶，发挥中枢和外周拟胆碱作用；小剂量兴奋中枢

4、，大剂量抑制中枢。中药麻醉的催醒剂。 4、毒性大，临床上主要用其0.05%的溶液滴眼治疗青光眼。15毒扁豆碱与毛果芸香碱的比较：1.毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久。睫状肌收缩可引起头痛。毛果芸香碱10-15 min起效,维持4-8h毒扁豆碱5min起效,维持24-36h。2.毒扁豆碱水溶液不稳定, 见光易氧化成红色，使疗效减弱， 刺激性增大。3.机制不同16吡啶斯的明(pyridostigmine) 作用与新期的明同，但较弱，维持时间更长；17加兰他敏 (galanthamine,强肌片) 1）抗AchE作用较弱2）能透过BBB3）对CNS作用比较强使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种

5、末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。4）毒性较小，病人较易耐受5）临床主要用于治疗脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。也可用于阿尔茨海默病的治疗。18安贝氯铵(ambenonium,美斯的明，酶抑宁) 1）抗AchE作用和兴奋骨骼肌作用。2）主要用于肠胀气及重症肌无力等3）可用于对溴离子过敏、不能耐受溴新斯的明或溴吡斯的明的病人19依酚氯胺 对骨骼肌N2受体的激动作用强，副作用少，作用快用于重症肌无力的诊断。20化学名为四氢氨基吖啶（THA） ，由美国 Warner-Labmert公司推出。 1993年9月获得批准。是美国FDA第一个批准上市的治疗AD药物。抑制中枢CHE活性 治疗

6、阿尔茨海默病 肝脏毒性他克林（tacrime） 21 日本卫材公司开发，1996年11月被美国FDA批准，与美国pfizer公司合作推销。是FDA批准的第二个用于治疗AD药物，与他克林相比，具有更好的选择性和专属性，抑制中枢chE作用强，半衰期长，耐受性好，肝脏毒性较小，可改善轻度AD病人的认知能力和日常生活能力。初始剂量5mg/日，4-6周后逐渐增加到10mg/日。没有肝脏毒性，每天用药1次。（ 他克林4次）多萘哌齐（donepezil）22 1999年，美国FDA批准的第三个上市药物。属新型假性不可逆中枢chE抑制剂，耐受性好，肝毒性小，对各类痴呆患者均有效。能改善认知能力及日常生活综合能

7、力。利凡斯的明（rivastigmine）23二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类 有机磷酸酯类(organophosphates)： 与胆碱酯酶长时间结合，AchE 活性不易恢复，毒性大，很少药用 农业杀虫剂：乐果、敌百虫、敌敌 畏、马拉硫磷等 战争毒气：沙林、塔棚、梭曼；24有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶的过程25中毒症状及解救措施（1）中毒表现：复杂，症状多样化轻度中毒M样症状中度中毒M、N样症状重度中毒M、N和中枢NS症状；急性、慢性26M样症状： 眼：缩瞳、视力模糊、眼痛； 呼吸系统：支气管平滑肌收缩、腺体分泌呼吸困难、肺水肿； 心血管系统：心率、BP； 胃肠道平滑肌兴奋、恶心、呕吐、腹胀、

8、腹泻； 泌尿系统：膀胱平滑肌收缩小便失禁； 腺体：分泌流涎、口吐白沫、汗出；27 N样症状： N1：交感神经节肾上腺素能神经占优势心肌收缩、血压、心率；副交感神经节胆碱能神经占优势与M 样症状相同； N2：骨骼肌兴奋肌肉震颤、抽搐；28中枢症状：先兴奋烦躁不安、谵语；后抑制呼吸中枢和血管运 动中枢抑制呼吸 和循环衰竭。29（2）解救措施： 预防措施： 使用农药时要有劳动保护措施，戴口罩，穿上防护衣； 农药生产者易发生慢性中毒经常查血清ACHE活性；解救原则：及早、反复、联合用药30 中毒诊断及防治 一、一般措施： 1、洗胃、导泻、清洗皮肤 2、维持呼吸和循环机能 二、应用枪救药 ： 1、M受体

9、阻滞药 早期、大剂量、反复 阿托品化 2、胆碱酯酶复活药(碘解磷定、氯磷定) 四肢温暖、面色潮红、心率较前加快、瞳孔较前扩大、肺底湿性罗音消失、意识恢复，有轻度兴奋表现31A、迅速清除毒物以免继续吸收：将患者移出中毒场所；经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗皮肤；经口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3温液洗胃，直到闻不到药味+硫酸镁导泻，但敌百虫中毒不能用NaCHO3洗胃敌敌畏毒性更大；眼部中毒用温水洗。32B、对症、对因处理：对症：人工呼吸、给氧、补液；及早、反复、足量注射阿托品对因：+胆碱酯酶复活药（碘解磷定或氯磷定）33胆碱酯酶复活药 胆碱酯酶复活药(cholinesterase reactivators)：能使被有机磷酸酯类抑制的ACHE复活的药物解救有机磷中毒。常用的有：碘解磷定氯解磷定34碘解磷定(pralidoxime,PAM-I)一、作用机理：1、属于肟类化合物，和磷酰化胆碱酯酶结合ACHE游离出来；2、直接和体内的有机磷酸酯类结合生成无毒的磷酰化物排出体外；35机制36二、作用特点： 1、溶液不稳定，临用时配制，刺激性大iv； 2、疗效因有机磷