脂质代谢紊乱的实验诊断

1、脂质代谢紊乱的实验诊断一、概述（一）血脂血 脂(blood lipid)：血浆中所有脂质的总称。 胆固醇酯（70%）（cholesterol ester，CE）总胆固醇（total cholesterol，TC） 游离胆固醇（30%）（free cholesterol，FC）甘油三酯 （triglyceride，TG） 磷脂（phospholipid，PL）游离脂肪酸(free fatty acid，FFA）（二）脂蛋白（lipoprotein，LP） 循环血液中的TC和TG必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）结合形成脂蛋白，才能被运输至组织进行代谢。1、定义血

2、浆脂质与蛋白质（即载脂蛋白，Apo)结合所组成的一类大分子复合物，其结构为球形结构，中心为核，由不溶于水的CE和TG组成，外层为壳，含有FC，PL和Apo，其亲水基团暴露在表面，突入周围水相，从而使脂蛋白颗粒能稳定地分散在水相血浆中。2.分类(1)乳糜微粒 （chylomicron，CM） CM是血液中颗粒最大的脂蛋白，含TG近90%，密度最低。正常人空腹12h后采血时，血清中无CM。将含有CM的血清放在4静置过夜，CM会漂浮到血清表面，状如奶油，此为检查有无CM存在的简便方法。主要功能是运输外源性TG的主要形式，CM不能被及时运输及代谢，在血管内沉积而导致粥样硬化。(2)极低密度脂蛋白（ve

3、ry low density lipoprotein，VLDL)CM和VLDL中都是以含TG为主，统称为富含TG的脂蛋白。在没有CM存在的血清中，其TG的水平主要反映VLDL的多少。主要功能是运输内源性TG的主要形式，转运TG至外周组织，经脂酶水解后释放游离脂肪酸。(3)低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL） LDL是血液中胆固醇含量最多的脂蛋白，称为富含胆固醇的脂蛋白。LDL中载脂蛋白95以上为ApoB100。根据颗粒大小和密度不同，将LDL分为不同的亚组分, LDL1(即IDL,又称为A型LDL，为大而轻的LDL）和 LDL2(又称为B型LDL，为小而密的L

4、DL）。LDL是胆固醇的主要载体，将胆固醇运送到外周组织，经LDL受体介导摄取而被外周组织利用，与冠心病直接相关 。(4)高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL） HDL是颗粒最小的脂蛋白，其中脂质和蛋白质部分几乎各占一半。 载脂蛋白以ApoAI为主。HDL是一类异质性的脂蛋白，分为不同的亚组分,HDL2和HDL3，HDL2抗动脉粥样硬化作用更强，另外还有极高密度脂蛋白（VHDL)。HDL将胆固醇从周围组织（包括动脉粥样硬化斑块）转运到肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄，此过程称为胆固醇逆转运(reverse cholesterol transport, RCT)

5、 。HDL-C与冠心病负相关，被称为所谓的“好胆固醇”。(5)脂蛋白（a）lipoprotein（a），Lp（a） Lp（a）是利用免疫方法发现的一类特殊的脂蛋白。其脂质成分类似于LDL，所含的载脂蛋白部分除一分子ApoB100外，还含有另一分子Apo（a）。Apo(a)具有纤溶酶原的类似结构，可能与纤溶酶原受体或纤维蛋白大分子结合，从而阻止凝血块被溶解，Apo(a)参与构成的LP(a)携带胆固醇到血管内膜沉积，从而促进动脉粥样硬化的形成。现在一般认为，血浆LP(a)是促进动脉粥样硬化 (atherosclerosis,AS) 的独立危险因素。（三）载脂蛋白（Apolipoprotein，Ap

6、o)1.定义: 是指位于脂蛋白表面的蛋白质，它们以多种形式和不同比例存在于各类脂蛋白中，各类脂蛋白也因其所含Apo的种类不同而具有不同的功能和不同的代谢途径。2. 组成及特征（见右图）3.功能(1)构成并稳定脂蛋白的结构，是脂蛋白结构支柱。(2)修饰并影响脂蛋白代谢有关的酶活性。(3)作为脂蛋白受体的配体。(4)参与脂蛋白与细胞表面脂蛋白受体的代谢过程。（四）脂质代谢相关酶及蛋白1.脂蛋白脂肪酶（ lipoprotein lipase，LPL)催化CM和VLDL核心的TG分解成脂肪酸和单酸甘油酯，供组织氧化供能和贮存。在ApoC存在下，参与VLDL和HDL之间的Apo和磷脂的转换。增加CM残粒

7、结合到LDL受体上的能力,促进CM残粒摄取 。2.肝酯酶 (hepatic lipase，HL)催化残粒脂蛋白（LDL，VLDL remnant）和HDL中的TG和PL水解。在HDL3转化为HDL2的过程中可防止肝外组织过量CH积累。3.卵磷脂胆固醇酰基转移酶（ lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT) 参与体内脂质代谢的主要酶之一，催化FC转变为CE。参与HDL的成熟过程：HDL核心是LCAT酶反应产物CE的贮存库，并通过CETP将CE转移至其他脂蛋白和细胞膜，并与其交换。4.3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A （HMG-CoA )还原酶合成胆固醇的限速

8、酶,受胞内CH浓度调节。5.胆固醇酯转移蛋白（CETP)介导脂蛋白中各种脂质的转移和交换。 介导HDL中的CE与VLDL中的TG等量交换，促进HDL中CH的净转运，同时在HDL颗粒之间的CE转运中起作用。促进CE在细胞与血浆脂蛋白间的转运，参与CH的逆转运过程。 6.LDL受体相关蛋白（ LDL receptor related protein， LRP)功能目前尚未完全清楚，具有LDL-R某些特性，是动脉粥样硬化灶内泡沫细胞形成的条件。（五）脂蛋白受体1.LDL受体（LDL receptor，LDLR）概述：又称为ApoB/E受体，功能是结合LDL（主要）或其他含ApoB100、E的脂蛋白如

9、VLDL、-VLDL ，使细胞从所摄取的脂蛋白中获得脂质（主要为胆固醇)，用于细胞增殖和固醇类激素及胆汁酸盐的合成等。这种代谢过程称为LDL受体途径（LDL receptor pathway）。LDL受体途径有赖于LDLR介导的细胞吞饮动作完成。LDL受体途径生理意义： LDL受体途径是血浆LDL代谢的主要通路，它既保证肝外组织对胆固醇的需要，又能保护细胞避免胆固醇过度堆积，从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。与肝脏清除VLDL残粒有关与肝脏清除CM残粒有关。2.VLDL受体（ApoE受体）VLDL受体仅与含ApoE脂蛋白如VLDL、-VLDL、VLDL残粒等结合， 而LDL受体不同，在Apo

10、B100存在下，LDL受体可以结合LDL；有ApoE存在时，LDL受体既可结合LDL，又可结合VLDL、-VLDL。LDL受体受细胞内Ch负反馈抑制，VLDL受体则不受其负反馈抑制。这一点，对由单核细胞而来的巨噬细胞的泡沫化在早期动脉粥样硬化的斑块形成中有重要意义。3、清道夫受体（scarenger receptor，SR）（1）概述 清道夫受体分布于胎盘、肝、脾等单核吞噬细胞系统，主要结合带有各种分子负电荷的变性LDL。变性的LDL不能经过LDL受体途径。巨噬细胞可无限制地摄取变性LDL。（2）作用及特点： 修饰的LDL被清道夫受体识别不受胞内胆固醇含量的调节无胆固醇负反馈调节机制。在细胞内

11、沉积，生成泡沫细胞，堆积在动脉壁上，形成冠心病发病原因之一。清除细胞外液中的修饰LDL，是机体的一种防御功能。（六）脂蛋白代谢胆固醇逆转运 (reverse cholesterol transport, RCT)：周围组织细胞膜（包括动脉粥样硬化斑块）的游离胆固醇与HDL结合后，被LCAT酯化成胆固醇酯，移入HDL核心，并可通过CETP转移给VLDL、LDL，再被肝脏LDL及VLDL受体摄入肝细胞，至此完成胆固醇从周围组织细胞经HDL转运到肝细胞的过程。二、血脂异常分类（一）继发性或原发性高脂血症继发性高脂血症是指由于全身系统性疾病所引起的血脂异常。主要疾病有糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退

12、症等。此外，某些药物如利尿剂、受体阻滞剂、糖皮质激素等也可能引起继发性血脂异常。在排除了继发性高脂血症后，即可诊断为原发性高脂血症，部分由于先天性基因缺陷所致，例如LDL受体基因缺陷引起家族性高胆固醇血症等；而另一部分病因未明。（二）高脂蛋白血症三、血脂异常与疾病（一）AS是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积，平滑肌细胞及胶原纤维增生，伴有坏死及钙化等不同程度病变的一类慢性进行性病理过程。1、LDL、HDL与动脉粥样硬化LDL是致动脉粥样硬化的基本因素。LDL通过血管内皮进入血管壁内，在内皮下滞留的LDL被修饰成Ox-LDL，巨噬细胞通过清道夫受体吞噬Ox-LDL后形成泡沫细胞，后者不断地增多、

13、融合，构成了动脉粥样硬化斑块的脂质核心。 HDL可将泡沫细胞中的胆固醇带出来，转运给肝脏进行分解代谢。也有研究提示，HDL还可能通过抗炎、抗氧化和保护血管内皮功能而发挥其抗动脉粥样硬化作用。2、致动脉粥样硬化脂蛋白：脂蛋白残粒（CM和VLDL残粒)、变性LDL、小而密LDL(sLDL)、Lp(a)3、抗动脉粥样硬化脂蛋白：HDL（二）代谢综合征（metabolic syndrome）代谢综合征是是一组代谢起源的相互关联的危险因素的集合，这些因素直接促成动脉粥样硬化性疾病，也增加发生2型糖尿病的危险。公认的代谢危险因素为致粥样硬化血脂异常（高TG、低HDL-C和sLDL增多）和血糖升高。患者常有

14、促栓状态和促炎状态。上述代谢因素起自以内脏型肥胖和胰岛素抵抗两种基本危险因素，还与增龄、缺少体力活动和内分泌失调相关。具备以下的三项或更多者判定为代谢综合征： （1） BMI25 kg/m2。 （2）血TG1.70mmol/L（l50mg/dl）。 （3）血HDL-C男0.9lmmol/L（35mg/dl），女1.0lmmol/L（39mg/dl）。 （4）血压140/90mmHg。 （5）空腹血糖6.lmmol/L（ll0mg/dl）或糖负荷后2h血糖7.8mmol/L（140mg/dl）或有糖尿病史。目前在2004年CDS建议基础上，对代谢综合征的组分量化指标中进行修订如下：具备以下的三项

15、或更多: （1）腹部肥胖:腰围男性90cm，女性85cm。（2）血TG1.70mmol/L（l50mg/dl）。 （3）血HDL-Cl.04mmol/L （40mg/dl）。（4）血压130/85mmHg。 （5）空腹血糖6.lmmol/L（ll0mg/dl）或糖负荷后2h血糖7.8mmol/L（140mg/dl）或有糖尿病史。四、血脂检测与临床意义（一）检测指标：1.血浆脂质测定：CH、TG、PL、FFA； 2.血浆脂蛋白测定：HDL、LDL、Lp(a)、Lp-X ；3.载脂蛋白测定：ApoAI、ApoA、ApoB100;4.有关酶及特殊蛋白质测定：5.脂蛋白相关基因检测：LDL受体活性分析

16、或基因检测、ApoE多态性分析、ApoC微卫星DNA多态性分析 （二）血脂检测的临床项目选择2007年中华医学会检验分会血脂专家委员会制定的中国成人血脂异常防治指南建议TC、TG、HDL-C、LDL-C为血脂基本检测项目，对于任何需要进行心血管危险性评价和给予降脂药物治疗的个体，都应进行此4项血脂检测。有条件实验室可增加Lp(a)、 ApoAI、ApoB100的检测。1、血清总胆固醇测定（TC）TC是指血液中各脂蛋白所含胆固醇之总和。影响TC水平的主要因素有:（1）年龄与性别；（2）饮食习惯；（3）遗传因素：与脂蛋白代谢相关酶或受体基因发生突变。 2、血清甘油三酯测定（TG）临床上所测定的TG

17、是血浆中各脂蛋白所含TG的总和。TG水平受遗传和环境因素的双重影响，同一个体的TG水平受饮食和不同时间等因素的影响较大。3、低密度脂蛋白胆固醇测定（LDL-C）LDL-C浓度基本能反映血液LDL总量。LDL代谢相对较简单，且胆固醇占LDL重量的50左右。 一般情况下，LDL-C与TC相平行，但TC水平也受HDL-C水平的影响，最好采用LDL-C取代TC作为对冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病的危险性评估。影响TC的因素均可同样影响LDL-C水平。 sLDL：血浆中LDL的颗粒大小不均，每一个体都有大、中、小颗粒LDL。己证明血浆TG水平与LDL颗粒结构有关。当TG1.70mmol/L（l50mg/

18、dl）时，大而轻的LDL较多。当TG1.70mmol/L时，小而致密的LDL（small low density lipoprotein，sLDL）水平升高，并伴随血浆ApoB水平升高，HDL-C及Apo AI水平降低。sLDL具有很强的致动脉粥样硬化作用。4、高密度脂蛋白胆固醇测定（HDL-C）流行病学资料发现血清HDL-C每增加0.40mmol/L （l5mg/dl），则冠心病危险性降低23。HDL-Cl.55mmol/L（60mg/dl）被认为是冠心病的保护性因素。HDL所含成分较多，临床上目前尚无方法全面地检测HDL的量和功能，故通过检测其所含胆固醇的量，间接了解血浆中HDL的多少。 非高密度脂蛋白胆固醇（non-high density lipoproteincholesterol，nHDL-C）：nHDL-C是指除HDL以外其他脂蛋白中含有胆固醇的总和，主要包括LDL-C和VLDL-C，其中LDL-C占70以上，还包括Lp(a)，均为致As脂蛋白-胆固醇。nHDL-C的计算公式：nHDL-CTCHDL-C。nHDL-C可作为冠心病及其高危人群防治时降脂治疗的第二目标，适用于TG水平在2.275.64mmol/L（200500mg/dl）时，特别适用于VLDL-C增高、HDL-C偏