抗高血压药的临床应用

1、抗高血压药的临床应用 内容第1节 高血压概述第2节 高血压的治疗第3节 高血压药物治疗原则第4节 主要的降压药物第1节 高血压概述一、高血压的现状与流行趋势二、高血压的定义与诊断三、高血压心血管危险性分层四、抗高血压药物的分类及治疗目标一、高血压的现状与流行趋势国外高血压病的流行趋势 欧美成人（3564岁）高血压患病率在20以上，美国男性高血压患病率为，芬兰高达，日本人高血压患病率约为25，其脑卒中发病率及死亡率也较高。 近年加强高血压等危险因素防治，使脑卒中、冠心病事件病死率明显下降。我国高血压现状患病率高约2.6亿增长趋势高危害性高知晓率低治疗率低控制率低三高三低二、高血压的定义与诊断高血

2、压：以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，在未服用抗高血压药的情况下，成人SBP140mmHg和（或）DBP 90mmHg即诊断为高血压。可分为原发性和继发性。原发性高血压：高血压病因不明，占高血压患者的90以上，长期高血压可影响重要脏器（心、脑、肾）功能，是多种心血管疾病的危险因素。继发性高血压：部分患者（510），血压升高是某些疾病的临床表现，本身有明确而独立的病因。 血压水平的定义和分类类 别收缩压(mmHg)/舒张压(mmHg)正常血压120和80正常高值120139和(或)8089高血压140和(或)901级高血压(轻度)140159和(或)90992级高血压(中度)160179

3、和(或)1001093级高血压(重度)180和(或)110单纯收缩期高血压140和90注：若患者的收缩压与舒张压分属不同级别时，则以较高的级别为准；单纯收缩期高血压也可按照收缩压水平分为1、2、3级。三、高血压心血管危险性分层分层依据心血管疾病的危险因素靶器官损害并存的临床疾患测量血压:(1-3级）肥胖：BMI 28kg/m2或腹型肥胖(腹围：男85cm，女80cm) 年龄：男性55岁, 女性65岁吸烟血脂异常：早发心血管病家族史(一级亲戚，男55岁、女65岁以前发病）心血管病的危险因素 左心室肥厚 :左心室扩大或肥厚 (ECG、UCG、X-ray)动脉粥样斑块 :颈、髂、股、主动脉（超声、X

4、线）血肌酐轻度升高 靶器官损害脑血管病(脑卒中、短暂性脑缺血发作)病史；心脏病(冠心病、心绞痛、心肌梗死、冠状动脉重建、心力衰竭)病史；肾脏病病史(血肌酐：男115umol/L;女 107umol/L;尿蛋白300mg/24h;尿量微蛋白30-300mg/24h，或白蛋白/肌酐比 男22mg/g，女31mg/kg；周围血管病病史；视网膜病变；糖尿病(空腹血糖7mmol/L) 并存的临床疾患按危险分层 定量估计预后其它危险因素和病史 血压(mmHg) 1级 SBP 140-159或 DBP 90-99 2级 SBP 160-179或 DBP 100-1093级SBP 180或 DBP110无其它

5、危险因素低危中危高危1-2个危险因素中危中危很高危3个危险因素或 靶器官损害高危高危很高危有并发症或合并糖尿病很高危很高危很高危10年中脑卒中和心梗危险：低危：30；高血压患者临床评价评价血压水平排除或诊断继发性病因评价靶器官损害及其严重程度评价其它心血管危险因素和影响预后与治疗的临床病症四、抗高血压药分类1.利尿药氢氯噻嗪2.肾素-血管紧张素系统抑制药 血管紧张素转化酶抑制药卡托普利 血管紧张素受体阻断药-氯沙坦 肾素抑制药：雷米克林等3.钙通道阻滞药硝苯地平、氨氯地平4.肾上腺素受体阻断药： 普萘洛尔、哌唑嗪、拉贝洛尔5.交感神经抑制药 中枢性降压药可乐定 神经节阻断药美加明 影响交感神经

6、递质药利血平、胍乙啶6.血管扩张药 肼屈嗪、硝普纳、吡那地尔第2节 高血压的治疗一、高血压治疗的意义二、治疗目标三、治疗策略四、治疗方法高血压对靶器官的损害RR DBP75 75- 80- 85- 90- 95- 100- 105- 110- 人数(%) 21 20 21 11 13 5 4 2 3中国35-64岁队列人群31728人（1992-2002）基线血压(mmHg)与10年总心血管事件发病的相对危险（RR）收缩压与舒张压水平均与心脑血管事件密切相关Brown, M.J., Lancet 2000;355:653-4Health Technology Assessment 2003;

7、Vol. 7: No. 315年危险 (%) 收缩压与心脑血管事件的关系舒张压与心脑血管事件的关系卒中事件缺血性心脏事件Brown, M.J., Lancet 2000;355:653-4Health Technology Assessment 2003; Vol. 7: No. 31二、治疗目标大力降低所有高血压病人的收缩压及舒张压 最大限度地降低远期心血管死亡率及罹患率的总危险。 治疗所有可逆的危险因子，包括吸烟、脂质异常或糖尿病；妥善治疗同时存在的临床情况。无合并症的高血压患者：140/90mmHg（如耐受，应降到更低）；老年高血压患者： 140/90mmHg （如耐受，应降到更低）；糖

8、尿病高血压患者： 130/80mmHg，血压正常高值时应开始药物治疗。肾功能不全患者： 1g/d，则应更低。卒中后高血压患者（包括正常高值血压）： 130/80mmHg冠心病高血压患者： 140/90mmHg，血压降至130/80mmHg或更低具临床益处。心梗后高血压患者： 130/80mmHg。Lewington S，et al. Lancet 2002; 360:1903-1913. 荟萃分析：SBP降低2 mmHg，心脑血管风险降低10%。61个前瞻性观察研究，1 000 000名成人，12 700 000患者-年。微小的血压差异带来较大的心血管获益降低缺血性心脏病死亡率7%降低卒中死亡

9、率10%SBP平均降低2 mmHg 降压治疗的益处Advances in treatment of hypertension. CHINA PRESCRIPTION DRUG. 2004 No.1 P.32-34 -60 SBP每降低1012mmHg或DBP每降低5-6mmHg的收益。数据来自19651985年期间，17个大型随机对照临床试验，47000多例高血压患者，经过35年治疗。-50-40-30-20-100-52-38-21-16致死/非致死性卒中心衰CVD死亡致死/非致死性心血管事件风险降低（）指南明确指出：降压是治疗获益的根本降压治疗的主要获益源自降低血压本身。控制血压和降低危险

10、同样重要。2007年ESC/ESH高血压防治指南降压治疗的收益主要来自降压本身。2005年中国高血压防治指南三、治疗策略 高危或很高危病人：立即开始药物治疗； 中危病人：随访监测1个月，如血压仍高开始药物治疗； 低危病人：随访监测3个月，如血压仍高，考虑药物治疗； 所有患者都应采用非药物治疗措施。四、治疗方法改变生活方式未达到目标血压（140/90mmHg，糖尿病或肾病160mmHgDBP 100mmHg初始药物治疗无强适应证有强适应证多数需2种药物联用：CCB+ACEI/ARBCCB+阻滞剂CCB+利尿剂利尿剂+ACEI/ARB根据强适应证选择合适的降压药强适应证时降压药选择（JNC 7）利

11、尿剂受体阻滞剂ACEIARBCCB醛固酮拮抗剂心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病慢性肾病预防再中风二、联合用药(高血压治疗的一个重要原则)高血压的病因复杂，近年强调不同作用机制的抗高血压药物联合用药的重要性和价值。 1.增强疗效单一用药，有效率(DBP90mmHg)仅为40%-60%。为了增强疗效，联合用药比单纯增大单个药的剂量更合适。因不同类别药产生不同的药理作用，它们降压作用相加（或协同），可减少体内平衡代偿对血压下降的限制。另长期单用一种药，有效率往往降低，故也需联合用药。单药达标率一般不超过50% ASCOT研究：仅有15%和9%的高血压患者在接受单一CCB或受体阻滞剂后达标。ALLH

12、AT研究起始为单药治疗，1年随访时各组血压达标率仅为42%60%，4年随访时单药治疗者仅为36%，2种药物者为35.2%，3种药物者为27.3%，其血压达标率提高至5469%。 HOT研究：目标血压大多数能够逐步达到，但多数需要联合用药10的法则（Rule of TENS）每加用一种药物可使SBP降低10mmHgmmHg单药治疗的血压水平- 10- 20Lot1X m gLot2Y mgLot3Zmg加用1种药物加用2种药物Lot1X m gLot2Y mgLot1X m g2.降低不良反应联合治疗时，各药剂量减少，因此也减少了各药的副作用。例如利尿剂和ACEI合用，利尿剂、- 受体阻断剂及血

13、管扩张剂合用等。3.提高效益费用比联合治疗的原则小剂量开始联合治疗应较单药治疗提高疗效选择药动学和药效学可以互补的药物长效和长效药物联合应用保护靶器官，避免不良反应简化治疗方法，尽可能降低费用同类或降压原理相近的药物，一般不宜合用血管内容量减少和排Na+血管舒张RAAS阻滞剂RAAS阻滞剂利尿剂CCB激活RAAS反射RAAS阻滞剂发挥作用RAAS阻滞剂与利尿剂/CCB联合用药的基本原理联合用药的基本原理机制上协调Stanton T,et al. J Hum Hypertens. 2002,Jamerson K,et al. Am J Hypretens. 2004 HOT（Hypertensi

14、on Optimal Treatment）研究的五步治疗方案 第一步 5mg非洛地平第二步 5mg非洛地平+小剂量-阻滞剂或ACEI 第三步 10mg非洛地平+小剂量-阻滞剂或ACEI 第四步 10mg非洛地平+大剂量-阻滞剂或ACEI 第五步 10mg非洛地平+大剂量-阻滞剂或ACEI+小剂量利尿剂或其他药物LIFE（Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study）的四步方案 第一步 氯沙坦50mg或阿替洛尔50mg第二步 氯沙坦或阿替洛尔50mg+氢氯噻嗪第三步 氯沙坦或阿替洛尔100mg+氢氯噻嗪第四步

15、 氯沙坦或阿替洛尔100mg+氢氯噻嗪 12.525mg+其他降压药INSIGHT（International Nifedipine once-daily Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment）试验的五步方案 第一步 硝苯地平控释片（拜新同）30mg第二步 拜新同60mg第三步 拜新同60mg+阿替洛尔25mg或依那普利5mg第四步 拜新同60mg+阿替洛尔50mg或依那普利10mg第五步 拜新同60mg+阿替洛尔50mg或依那普利10mg+其他降压药Journal of Hypertension 2003; 21:101

16、1-1053.European Heart Journal (2007) 28, 14621536.ESH-ESC Guidelines 2003阻滞剂ACEI利尿剂钙通道阻滞剂阻滞剂ARBESH-ESC Guidelines 2007阻滞剂阻滞剂ACEI利尿剂钙通道阻滞剂ARB2007年ESC/ESH欧洲高血压防治指南：合理联用选择变少，组合更加优化三、平稳降压、持之以恒(抗高血压的一个重要目标)高血压的产生受诸多因素影响，目前对其的治疗均为对症治疗。故一般需终身服药。流行病学资料显示：当舒张压水平在70110mmHg间波动时，与血压相关的冠心病的发病率和死亡率将会明显升高。血压波动愈大，其

17、靶器官损害愈严重(心肌肥厚、血管重构、肾损伤等)。60801001201401601808am1012141618202224246810am动态血压 （mmHg）NOYES四、保护靶器官 预防脑卒中CCB预防脑卒中最突出（ASCOT/FEVER）ARB亦具有降压外血管保护作用（LIFE/MOSES） 逆转左室肥厚ACEI与ARB逆转左室肥厚作用显著（ LIFE ）延缓或减轻肾脏病变与糖尿病肾病ACE与ARB：降低蛋白尿，减少EARD或死亡，尤其适合糖尿病伴微量蛋白尿（MARVAL、RENAAL）冠心病ACE与ARB：显著降低心血管事件的联合终点（HOPE、EUROPA、VALIANT、OPT

18、IMAAL）五、综合治疗，控制危险因素需对多种心血管疾病危险因素进行全面干预，综合控制各种危险因素，减少高血压相关的心血管不良事件。适度运动第4节主要的降压药物一、利尿剂（Diuretics）二、受体阻滞剂（-Blocker）三、钙离子拮抗剂(CCB)四、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）五、血管紧张素拮抗剂（ARB）利尿剂常用于原发性高血压，噻嗪类作为基础降压药应用最广。利尿作用强的利尿剂，并不表明其降压作用更强，例如利尿酸钠利尿作用强于噻嗪类，但降压作用并不更显著，因其降压作用并非单纯利尿的结果。一、利尿剂(Diuretics)氢氯噻嗪(Dihydrochlorothiazide)【机制】

19、 1.早期：通过利尿排钠而导致血浆容量及心排血量减少。 2.长期：血容量及心排血量恢复正常而仍有降压作用，可能是通过减少血管壁的水、钠含量,导致血管扩张，减少外周血管阻力。【临床应用与评价】 1.小剂量氢氯噻嗪（12.5 mg/d）即可取得满意的降压作用，为大多数老年患者的初始剂量，获平稳降压作用。2.尽量不用大剂量，如降压不够理想，加用其他抗高血压药，可增强疗效或降低不良反应。长期单独应用，应与保钾剂合用。3.与利尿剂联用有效的药物利尿剂 CCB；利尿剂ACEI或ARB【优点】作用温和、确切和持久，能减轻其他降压药的水钠潴留，不易产生耐受性，价廉，长期应用可降低心血管发病率和死亡率。【不良反

20、应】 1. 可产生代谢性不良反应电解质：如低血氯性碱中毒、低血钾、低血镁、低血钠及高血钙、高尿酸血症；糖耐量：急剧降低；血脂：TC、TG增高及HDL25mg/d，对糖耐量与血脂代谢影响较小。2. 肝病和正在接受洋地黄治疗的患者慎用，以免发生低血钾血；3.糖尿病、痛风、肾功能低下患者禁用；4.严重肾功衰(肾小球滤过率60-80mg/日，口服）的硝苯地平增加不良反应或不利于高血压的治疗（增加死亡率）。一般长效或改良剂型的钙拮抗药，治疗高血压仍是有效和安全的药物。CCB应用于高血压治疗的重要临床试验试验n药物方案病人组结果STONE1,632硝苯地平对照安慰剂高血压临床事件60%SYST-EUR4,

21、695尼群地平对照安慰剂单纯收缩期高血压脑卒中42%SYST-CHINA4,394尼群地平对照安慰剂高血压显著脑卒中+心血管事件的死亡率STOP-26,628ACEI/CCB对照-Blocker和利尿剂高血压两治疗组具有相似的心血管事件发生率 含巯基的ACEI 卡托普利 (Captopril) 不含巯基的ACEI 依那普利 (Enalapril)于体内水解为依那普利拉而发挥抑制血管紧张素转化酶作用，比卡托普利强10倍,且更持久。另有培哚普利、西拉普利、雷米普利等。血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI)RAAS系统和药物作用机制血管紧张素原血管紧张素 I血管紧张素 IIACE缓激肽无活性的激肽AT

22、1AT2 血管收缩 醛固酮分泌 儿茶酚胺释放 增殖 肥厚血管扩张抑制细胞生长细胞分化损伤反应凋亡 BK (?) BPARB肾素胰蛋白酶，组织蛋白酶 G, 糜蛋白酶ACEI【临床应用】 对绝大多数轻、中度高血压有效，特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳。【优点】 1.降压谱较广，除低肾素型高血压及原发性醛固酮增多症外，对其他类型或病因的高血压都有效；2.能逆转高血压左室肥厚和抑制血管平滑肌的“构形重构”，在各类抗高血压药物中其作用明显；3.能推迟或防止糖尿病性肾病的进展，减少尿蛋白或改善肾功能，改善胰岛素耐受者对胰岛素的敏感性； 4.无中枢不良反应，无水钠潴留作用，不干扰交感神经反射功能，不

23、致直立性低血压，连续长期用药（如1-2年）不产生耐受性，停药无反跳现象。【不良反应】 1.出现频繁的干咳，发生率为1530，其作用机制可能与缓激肽、P物质或前列腺素等在肺内的积聚有关；2.皮疹呈斑丘疹样，发生率1314%。亦见味觉异常或丧失，停药后即可恢复；3.禁用于双侧肾动脉狭窄患者，因肾动脉狭窄患者依靠Ang收缩肾出球小动脉而保持肾小球的滤过率。卡托普利抑制Ang的产生，取消了这一适应性自动调节机制，可致肾功能衰竭；4.补钾或与保钾利尿剂并用时应注意血清钾的升高；5.神经源性水肿。 目前还无足够证据表明新型ACEI能取代卡托普利和依那普利，ACEI对高危病人效果更好；ACEI能预防或逆转肾小球基底膜的糖化，有效地延缓胰岛素依赖型糖尿病患者，特别是伴有蛋白尿患者肾脏病变的进程，改