预防医学：实验性研究（流行病学实验）

1、1 第四节 实验性研究（流行病学实验） （epidemiological experiment） 1、概述 2、临床试验 3、医学伦理问题 4、优缺点2一、 概 述 （一）发展简史 动物感感染模型：1917年始，（英国Topley、Wilson、Greenwood；德国Neufeld；美国Webster）纯种小白鼠，变更宿主、环境观察感染、存活、死亡以及影响因素。 人群流行病学实验：18世纪，坏血病病因研究（James Lind）；铅与腹绞痛关系研究（George Baker），扫烟囱工人中阴囊癌病因研究（Percival Pott）。 现代流行病学实验：生物制品预防效果及药物疗效研究（卡介苗

2、、伤寒苗）；慢性病及病因不明的疾病病因研究。3（二）实验性研究的概念 实验流行病学是指将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，对实验组人群施加某种干预措施后随访并比较两组人群的发病死亡情况或健康状态有无差别及差别的大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。4基本原理 现在 将来 人数 比较 a a/(a+b) b c c/(c+d) d随机分组干预措施同质总体+-+-+-（三）基本特征 （1）前瞻性 （2）干预措施 （3）随机分组 （4）对照56（四）分类I. 按研究场所分1、 现场试验（field trial）：研究对象以未患病人群为单位；在社区或现场环境下进行（1）个

3、体试验（individual trial)： 基本单位是个体，如高危人群（乙肝疫苗HBsAg阳性母亲所生婴儿） （2）社区试验（community trial）（社区干预项目 community intervention program CIP; 以社区为基础的公共卫生试验 community-based public health trial;生活方式干预试验 lifestyle intervention trial)： 人群整体为研究对象（碘盐地甲病） 7 2、临床试验（clinical trial）：在医院或其他医疗照顾环境下进行，研究对象以病人个体为单位 随机化临床试验 （random

4、ized controlled trial，RCT） 长效心痛定冠心病8II. 按设计基本特征分1、真实验（true experiment)：具备4个基本特征 （1）前瞻性 （2）干预措施 （3）随机分组 （4）对照2、类实验(quasi-experiment)(半实验 semi-experiment): 缺少以上一个或几个基本特征 （1）不设对照组：自身前后对照；已知结果对照 （2）设对照但不随机分组：另一社区为对照9二、 临床实验（一）随机对照临床试验：又称随机对照试验（ randomized controlled trial，RCT ），是按照实验法的4个特征设计的：将临床病人随机分为实

5、验组和对照组，前者 给予某种临床干预措施，后者不给予或给予标准疗法，通过一段时间的前瞻性观察，比较各组效应的差别，判断临床干预措施的效果。1、研究因素的规定研究因素即临床干预措施：评价药物、手术方法、护理条件、理疗措施等详细规定研究因素：如用药次数、用药量等研究因素已经确定不应轻易变动102、观察结局的选择可产生多种结局（一因多果）二项分类变量：痊愈、有效、好转、缓解、死亡、恶化有序分类变量：尿糖、蛋白尿数值变量：血压、血脂结局事件应该既反映疗效也要反映副作用结局变量的选择原则临床意义最大，最能反映预后或副作用：代表性最科学，最不易产生偏倚：已测量最适合现有研究条件：量力而行113、研究对象的

6、确定研究对象可来自一所医院，也可是多中心临床试验明确诊断标准：公认、可比性有代表性：应特别关注对有限总体的研究入选和排除条件注意医学伦理学问题样本含量估计：影响因素 （1）干预前后研究事件发生率 （2）第类（a）错误出现的概率 （3）第类（b）错误出现的概率 （4）单侧或双侧检验 （5）分组数量 124、研究对象的随机分组目的：使两组除研究因素之外的可疑混杂因素具有可比性（1）简单随机分组（simple randomization）（2）区组随机化（Block randomization ）（3）分层随机分组（stratified randomization）1314简单随机分组（simple

7、 randomization）例 将一批受试者随机分为两组 受试者编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9随机数字 4 0 5 7 2 8 1 9 3分配组别 A A B B A B A B A 以上方法很容易推广到两组以上的情况分3组 1-3 A组 4-6 B组 7-9 C组 0略去分4组 1-2 A组 2-4 B组 5-6 C组 7-8 D组 9和0略去 15优点:简单缺点:不能保证分组后各组例数相等 但例数较多时(200)两组例数相 差悬殊的机率很小。克服方法:试分,发现相差太悬殊,重新 制定随机化分配表。切 记:一旦试验开始,即不能变动。16区组随机分组123456ABABABABBA

8、BABAABBABABAAB如将24个病人随机分为A、B两组，现将病人分为含量为4的6个区组，每个区组的4名病人有6种方案（见右表）然后，随机排列1-6个区组数，假定顺序为3、2、1、4、5、6，则病人随机化结果如下表分配序号321病例号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12分组 A B A B B B A A A A B B分配序号456病例号13 14 15 1617 18 19 2021 22 23 24分组 B A B A A B B A B A A B17纳入研究对象50岁年龄分层1550岁15岁病情分层轻中重轻中重轻中重试验组对照组随机分组分层随机化185、对照组的

9、处理方法I. 影响干预实验的因素 （1）不能预知的因素（unpredictable outcome）： A：个体生物学差异及不同病情病型的影响 B：疾病自然史不清 （2）霍桑效应（Hawthorne effect）：因成为研究中特别感兴趣或受注意的目标而改变行为 （3）安慰剂效应（placebo effect）因依赖药物而产生的正向心理效应 （4）潜在未知因素的影响 （5）向均数回归（regression to the mean）： 指一些极端的临床症状或体征向正常回归的现象。如血压水平特别高的5%的人19II. 对照组设立的方式（1）空白对照：对照组不给任何干预措施（2）安慰剂对照：对照组给

10、予安慰剂 安慰剂（placebo）：在外型、颜色、大小、味道等各方面与所试制剂相同或极为接近，但对人体没有任何药理或毒副作用的制剂或措施。（3）标准疗法对照（有效对照）：以常规或现行的最好疗法为对照（4）相互对照：不同给药途径、剂量，不同疗程206、资料收集（1）盲法（blinding）应用 为避免研究对象和研究执行者因知道被研究者分在何组而产生偏倚采用的一种方法。与其相对应的称开放试验（open trial） 1）单盲（single blinding）：使研究对象不知道自己是试验组还是对照组。 优点：使研究执行者能及时处理可能发生的意外。 缺点：不能控制来自研究执行者的偏倚。 2）双盲（do

11、uble blinding）：使研究对象和研究执行者都不知道研究对象是试验组还是对照组。由研究设计者控制安排试验。 优点：消除来自研究执行者和研究对象的偏倚。 缺点：方法繁杂；难以及时处理突发情况。 3、三盲（Triple blinding ）：研究对象、研究执行者和资料分析者均不知道研究对象分在何组，只有研究设计者了解全部情况。 优点：消除偏倚。 缺点：方法繁杂；难以及时处理突发情况，实施更困难。（2）规范观察方法对结局的观察，要不受干扰，加强责任心；加强训练；统一标准；贯穿始终；会诊；复查21（3）提高研究对象依从性临床依从性：患者执行医嘱的程度1、高依从性前提：诊断正确；措施有效；措施利

12、大于弊；应从性衡量；坚持自愿原则2、低依从性原因：患者文化素质知识水平低；症状轻微；经济社会原因；治疗复杂疗程长；毒副作用大；医务人员服务不好；就诊手续繁杂22237、 资料的分析 （1）有效率=（治疗有效人数/治疗总例数）100% （2）治愈率= （治愈人数/治疗总例数）100% （3）N年生存率=（N年存活病例数/ 随访满N年的病例数）100% 包括治愈和好转人数（二）临床试验的其他类型（1）同期非随机对照临床试验：非随机分组（2）历史对照（historical control）临床试验：以过去的情况作为对照（3）自身对照（self control）临床试验：试验前后以同一人群作对照（4）

13、交叉设计（cross-over design）临床试验:（5）单病例随机对照实验（6）适应性设计（adaptive design ）（7）实用性临床试验（pragmatic clinical trails）（8）临床病例随访(以实践为基础的证据)2425交叉设计（cross-over design）临床试验方差分析：不考虑处理因素与阶段的交叉作用t检验单病例随机对照实验（randomized controlled trials in individual patient）2627三、伦理问题 伦理道德（problems of ethics） 以人做试验对象，应注意医德问题。 Declaration of Helsinki（18th World Medical Assembly，1964） The Belmont Report（The National Commission for Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research，1979）28伦理道德（problems of ethics） 必须具有科学根据公平选择研究对象：卫生资源配置获得社区的知情同意： 目的、可能的益处及风险、试验程序、保密