医学免疫学：免疫缺陷病

1、免 疫 缺 陷 病Immunodeiciency Diseases免疫缺陷病（immunodificiency disease, IDD）概念: 免疫系统中任何成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。一、免疫缺陷病的分类： 原发性免疫缺陷（primary immunodeficiency disease, PIDD ） 遗传性缺陷所致。 继发性免疫缺陷（secondary immunodeficiency disease, SIDD ）。第一节 免疫缺陷病的分类及一般特征 B细胞免疫缺陷症 T细胞免疫缺陷症 联合免疫缺陷 吞噬细胞缺陷 补体缺陷根据缺陷免疫细胞和成分不同可分为（一）

2、易发生感染： 体液免疫缺陷者感染以化脓性细菌为主；细胞免疫缺陷者感染以病毒、真菌、胞内寄生菌及原虫多见。（二） 恶性肿瘤：发病率比正常人群高100-300倍。二、免疫缺陷病的一般特征（三） 伴发自身免疫病：（四） 多系统受累和症状多变性。（五）遗传倾向性: 1/3常染色体遗传，1/5性染色体遗传。 （六）发病年龄: 原发性免疫缺陷病从婴幼儿开始发病 。造血干细胞淋巴干细胞 髓样干细胞前B细胞前T细胞单核细胞中性粒细胞B淋巴细胞T淋巴细胞记忆B细胞浆细胞网状细胞发育不全SCIDDiGeorge综合症胸 腺WA 综合症SCID选择性免疫球蛋白缺乏症症性联高IgM综合症XLA白细胞粘附无能先天无粒细

3、胞血症慢性肉芽肿免疫细胞分化途径与免疫缺损第二节 原发性免疫缺陷病PIDD（primary immunodeficiency disease, PIDD）是由于先天性（多为遗传性）发育缺陷而导致的免疫功能不全。 B细胞免疫缺陷症 ：50% T细胞免疫缺陷症： 18% 联合免疫缺陷： 20% 吞噬细胞缺陷： 10% 补体缺陷： 2%一、体液免疫缺陷为主的PIDDB细胞先天性发育不全，或B细胞对T细胞传递的信号反应缺陷导致抗体减少。Ig水平降低或缺失，外周血B细胞减少或缺失，T细胞正常，表现为反复化脓性感染及对某些病毒。 全部免疫球蛋白 选择性免疫球蛋白 特异性免疫球蛋白体液免疫缺陷的特点1.胞外

4、菌感染的易感性增高；2.对肠道病毒和肠道寄生虫易感性增高；3.生长发育迟缓；4.伴有自身免疫病，恶性肿瘤发生率增高；5.外周血B细胞，血清免疫球蛋白，Th或Ts。 1.X-性联无丙球血症（X-linked agammaglobulinemia,XLA）亦称Bruton低丙种球蛋白血症，最常见的B细胞缺陷病。主要免疫学特征： （1）婴儿从56个月出现反复感染。 （2）IgG浓度低于是2.0/L，IgM、IgA、IgD、IgE极低。 （3）外周血B细胞缺乏。 （4）丙种球蛋白疗效好。性联无免疫球蛋白血症（XLA）Bruton 病 a1 a2 b g 白蛋白球蛋白（a）（b） （c）发病机制：性连锁

5、隐性遗传病。 1952年，由Ogden bruton 报道。骨髓和外周血中存在前B细胞（pro- B cell）但不分泌抗体，提示该病发生在 B 细胞分化的晚期，机制为基因缺陷，无 B 细胞生成激酶（BPK），编码基因位于X染色体长臂上。 慢性肺部感染，严重感染致不可挽救的肺部损害； 脑膜炎患者中枢性障碍； 白血病或淋巴瘤。 存活期约2030年。并发症和预后：2. 选择性IgA缺陷:常见的选择性Ig缺陷，B细胞数量增高，但IgA ，血清IgA低于0.05g/L，Ts细胞可选择性抑制B细胞合成IgA 。风疹病毒、苯妥英钠可诱导该病。极重的反复感染少，可伴自身免疫病。 发病机制尚不清楚。可能是B细

6、胞发育停滞所致，浆细胞分化受阻。Th细胞不足或Ts亢进有关。第6号染色体的MHC 类基因相关。B细胞体外PWN刺激不产生IgA。T细胞正常，预后良好。X-性联高IgM综合征（hyper-IgM syndrome，HIGM）特征：血清IgM升高而其他种类免疫球蛋白水平低下。发病机制：抗体类型转换机制障碍，CD40L与CD40分子结合与抗体类型转换有关。T细胞不能表达CD40L，不能启动由IgM向其他类型免疫球蛋白的转换。3. 伴IgM增高的免疫球蛋白缺陷X-性连隐性遗传，多见男性。IgM和IgG、IgA，12岁发病，表现为反复化脓性感染。二、细胞免疫缺陷为主的PIDD细胞免疫缺陷病的特点为： 1

7、.对胞内菌如结核、麻风及病毒、真菌易感性 ； 2.生长发育明显迟缓； 3.恶性肿瘤 ； 4.免疫学特征：T细胞，DTH反应（-）、移植排斥。先天性胸腺发育不全（congenital thymicaplasia）。特征：胸腺缺如或发育不良而导致的T细胞功能缺陷。发病原因：胚胎期12周左右,第、咽囊发育障碍。临床症状：反复性胞内菌感染，脸部畸形，低钙血症伴甲状旁腺功能，先天心，细胞免疫缺陷。胚胎胸腺移植有疗效。1. DiGeorge综合征先天性胸腺发育不全（DiGeorge 综合症） TCR/CD3复合体的表达缺陷； TCR/CD3复合体信号传递异常； IL-2、IFN等细胞因子产生缺陷； IL-

8、2、IL-1受体表达缺陷。淋巴细胞数量正常，仍发生T细胞缺陷或T、B细胞混合免疫缺陷。缺乏理想的治疗措施。 2. T细胞活化与功能缺陷 T细胞和B细胞同时损害，因淋巴干细胞发育不同环节受阻，病因复杂，临床表现差异较大。 共同特点为： 淋巴组织发育不良、外周血中淋巴细胞； 反复感染; 骨髓移植或输血可引发GVHR； 自身免疫病、恶性肿瘤 。 三、联合免疫缺陷病（combined immunodeficiencies） 重症联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency disease，SCID） 细胞免疫和体液免疫同时丧失的遗传综合征。表现：出生6 个月内反复发

9、生多种微生物感染。多数在1岁前因感染而死亡。 （一）重症联合免疫缺陷病 1. 6个月发病，病毒、细菌、真菌或原虫感染为主。 2. 有X连锁、常染色体遗传，散发性疾病。 3. T细胞、B细胞免疫严重受损。 4. 几种免疫缺陷导致相同临床类型。 5. 骨髓移植为有效治疗方案。主要特征：又称“Gitfin型SCID”。外周T细胞和NK细胞的缺失，B细胞数量正常但无功能，不能对抗原和有丝分裂原的刺激产生反应。发病机制：IL-2受体 g 链基因突变，影响信号转导并使T、B细胞分化、发育、成熟停滞。 1. X-连锁隐性遗传SCID（X-linked SCID ，XSCID）（1）症状和体征：IL-2R I

10、L-4R IL-7R IL-9R IL-15Rg - 链 参 与 组 成 的 细 胞 因 子 受 体共用的 g 链 T、B 细胞联合免疫缺陷症Severe Combined Immunodeficiency，SCID(Bubble boy) 常染色体隐性遗传。发病机制：JAK3激酶基因突变。常染色体隐性遗传的SCID腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）缺乏使腺苷分解异常，ATP脱氧ATP堆积，造成对T细胞的毒性。B细胞正常。ADA基因定位于20号染色体。治疗：PEG-ADA替代治疗；骨髓、脐血或外周血干细胞移植治疗；ADA转基因治疗。 2. 腺苷脱氨酶缺陷引起的SCID

11、嘌呤核苷酸磷酸化酶（purine nucleoside phosphorylase，PNP）缺陷引起次黄苷脱氧次黄苷鸟苷脱氧鸟苷和脱氧GTP积聚，脱氧GTP抑制核苷酸还原酶，阻断DNA合成，引起T细胞功能异常，对B细胞影响相对轻。骨髓移植成功率约30%。4. 嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷引起的SCIDGMPAMPIMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷 脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B 细胞增殖障碍ADA与 PNP 基因突变造成免疫缺陷的途径 5. HLA-类分子表达缺陷引起的SCIDHLA-类分子缺陷-型裸淋巴细胞

12、综合征（type bare lymphocyte syndrome）常染色体隐性遗传病。发生机制：HLA-类转录活化子（HLA class transcription activator，CTA）基因缺失。阳性选择受阻，CD4+T细胞。APC HLA-类分子缺陷，提呈抗原障碍。临床表现：对病毒感染易感性增加。CD4+T细胞，B细胞功能减弱，胸腺发育不全。 6. HLA-类分子表达缺陷引起的SCIDHLA-类分子缺陷：CD8+T细胞功能。发病机制：TAP复合体的亚单位TAP1和TAP2基因突变使HLA-类分子表达障碍。易患呼吸道感染。 常染色体隐性遗传，表现为小脑共济失调，毛细血管扩张，反复感染

13、及肿瘤。 机制：DNA修复（多基因），TCR和Ig重链的基因异常，伴有信号转导相关基因（如磷脂酰肌醇激酶基因）异常，主要为T细胞，70%IgA ，部分IgG4 。（二）毛细血管扩张性共济失调综合征 （ataxia telangiectasia syndrome，ATS）（三）伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病 （Wiskott-Aldrich syndrome，WAS） 性连锁隐性遗传，T、B细胞和血小板受影响，以湿疹、血小板减少和易化脓性感染。T细胞，IgM IgG正常。 发病机制：编码WAS蛋白的基因缺陷。WAS蛋白表达于胸腺和脾淋巴细胞和血小板上。调节细胞骨架的组成，在T-B细胞相互效应中有重

14、要作用。5 %5 %50 %20 %20 %常染色体隐性 SCIDX-联SCIDADA 缺陷PNP 缺陷 其他原因（TCR 及IL-2免疫缺陷 MHC 表达缺陷缺陷产生）四、吞噬细胞缺陷单核巨噬细胞和中性粒细胞发育异常、粘附趋化障碍或者杀伤无能。抗体或者补体缺陷也可能影响单核巨噬细胞的功能。吞噬细胞还原型辅酶（NADPH）氧化酶，造成呼吸爆发（respiratory burst)受阻。呼吸爆发使细胞内过氧化氢、次氯酸和氧自由基。呼吸爆发受阻时杀菌能力，过氧化氢酶阳性细菌（如葡萄球菌大肠杆菌等）在胞内存活。由于趋化与吞噬功能正常，吞噬细胞在局部聚集，形成脓灶和肉芽肿。1. 慢性肉芽肿病 (chr

15、onic granulomatous disease，CGD)NN123N病原菌的吞噬与杀伤识别 吞噬消化慢性肉芽肿病（CGD）细胞色素b细菌黄素蛋白吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPH H+NADPH H+e- +O2O2-H+H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞Th 1细胞多核巨大细胞巨噬细胞上皮样细胞细菌纤维母细胞慢 性 肉 芽 肿A prolonged DTH response can lead to formation of a granuloma, a nodule-like mass. Lytic enzymes released from activated macrophag

16、es in a granuloma can cause extensive tissue damage.临床特征：感染多为过氧化氢酶阳性菌，淋巴结、皮肤、肝、脾、肺及骨髓多处形成肉芽肿性病灶，伴有瘘管。IFN- g及TNF-可激活NADPH氧化酶，有望用于治疗。 常染色体阴性遗传；出生不久发生严重化脓性感染，外周血中性粒细胞低于500个/mm3 ，红细胞血小板正常，骨髓中各期中性粒细胞均减少。治疗：抗生素、输血、白细胞等。G-CSF、GM-CSF均有效。2. 先天无粒细胞血症：病因：CD18基因突变，整合素2 亚单位（CD18）表达,具有共同2 亚单位的LFA-1、Mac-1/CR3和gp15

17、0，95/CR4缺陷。机制：中性粒细胞不能与内皮细胞粘附、移行并穿过血管壁到达感染部位。临床表现：反复感染、难治性的多部位感染。3.白细胞粘附缺陷症（leukocyte adhesion deficiency LAD）中 性 粒 细 胞 的 渗 出 过 程 ABC毛细血管内皮细胞侵入细菌附壁粘着游出ECEC血管内皮细胞被活化后表达P和E选择素，与中性粒细胞表面的多糖侧链结合- 附壁。随之中性粒细胞所表达的整合素与活化内皮细胞的ICAM结合，与毛细管内皮细胞表面粘着，最终从内皮细胞间隙中游出（A）。(B)为扫描电镜照片显示炎症部位的白细胞附着于血管内皮细胞表面。(C)电镜显示中性粒细胞正在从血管

18、内皮细胞之间穿出。常染色体隐性遗传，吞噬细胞功能缺陷，反复化脓感染，眼、皮肤白化病和各器官有淋巴细胞浸润。溶酶体不能与吞噬小体融合形成吞噬溶酶体，胞内杀菌功能受损。机制不清楚。 4. Chediak-Higashi 综合症五、补体缺陷： 补体成分 临床表现 _ 补体调节成分 C1q-INH 遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗） DAF（CD55） 阵发性血尿（溶血） 补体固有成分 C1、C2、C4 免疫复合物病，C2缺陷与SLE相关 C3 反复化脓性细菌感染 MACs（C5-8） 脑膜炎球菌感染第三节 继发性免疫缺陷病第三节 继发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病（secondary immuno

19、deficiency disease, SIDD）出生后，因不利的环境因素导致免疫系统功能障碍。继发性免疫缺陷病远比原发性免疫缺陷病常见，多见于成年人。 原因： 1. 营养不良： 2. 肿瘤： 3. 感染：病毒感染。 4. 治疗其它病而合并的免疫缺陷。 HIV感染引起，CD4+T细胞减少为特征，伴发机会性感染、恶性肿瘤及中枢神经系统退行性病变等临床表现的一种疾病。一、获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency，AIDS)HIV-1 病 毒 结 构 示 意 图 （一）病原学 逆转录病毒，HIV-1和HIV-2两型，二者结构相似，目前流行的以HIV-1为主（95%）

20、。 通过外壳膜糖蛋白gp120与CD4分子结合而感染宿主细胞，主要是Th细胞, 单核-巨噬细胞、B细胞及胶质细胞。Structure of HIV病 毒 侵 入 细 胞 的 过 程 A. 附 着 B. 内 吞 C. 潜 入HIV对热敏感，5630分钟即灭活，室温下可保存活力7天。0.1%漂白粉、50%乙醇或乙醚、0.3%H2O2、0.5%来苏水处理5分钟，对HIV即有灭活作用。HIV对电离辐射和紫外线的抵抗力较强。CD4分子： HIV gp120羟基端（氨基酸413447）与CD4分子的V1区结合。CD4是HIV的主要受体。2. 趋化因子受体： 辅助因子的作用，称第二受体。第二受体： 巨噬细胞

21、炎性蛋白-1（macrophage inflammatory protein，MIP-1） CCR5：嗜单核-巨噬细胞； 融合因子（fusin）即CXCR4：嗜T细胞HIV-1。（二） HIV感染细胞的分子基础3. 淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocyte fuction associated antigen-1，LFA-1）：细胞间传播起重要作用，不受中和抗体的阻断。4. Fc和补体受体：抗体与病毒结合，经补体或Fc受体进入细胞。5. 其他： 半乳糖苷受体可能与HIV进入CD4-细胞有关。CD4+ T细胞裂解或功能损伤: HIV感染引起CD4+T细胞裂解或功能消失，导致免疫应答障碍。C

22、D4+T细胞，CD4/CD8比例倒置，AIDS患者可低于0.5。 （三）HIV感染致病机制 HIV的繁殖导致细胞溶解破坏；HIV复制过程中使细胞膜通透性增加；胞浆内病毒DNA对细胞的毒性作用；未整合的病毒DNA，干扰细胞的功能；gp120在胞浆同CD4结合引起细胞的死亡；HIV抑制细胞磷酸酯合成，使细胞膜通透性增加；HIV感染骨髓干细胞，T细胞的产生减少。HIV感染的的直接损伤作用：HIV感染的间接损伤作用：感染细胞产生IL-2，T细胞成熟受阻；感染细胞融合，细胞寿命缩短；ADCC作用或激活补体,CTL作用；抗体与正常T 细胞发生交叉反应细胞破坏。 感染1周即出现体液和细胞免疫。早期产生抗体为株特异性抗体。可检出抗gp120、抗gp41、抗p24、抗逆转录酶等抗体。 无症状感染者，CD4+T可正常，随病毒复制，CD4+T细胞。特异性CTL，CD4+/CD8+。CD8+T细胞分泌HIV抑制因子，抑制HIV进入细胞。（四）机体免疫系统对HIV感染的应答（五）AIDS的流行病学特点 HIV -1和HIV-2。HIV-1是主要病原体, HIV-2