药理学 40 抗结核病药及抗麻风病药

1、40 抗结核病药及抗麻风病药 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1905for his investigations and discoveries in relation to tuberculosisTuberculosis : An infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis（TB）TB grow slowly, thus the disease often ischronic and needs treatment for up to half 2 years, esp

2、ecially if TB get resistance.Tuberculosis历史回顾 自1882年柯赫发现结核菌以来，通过一个世纪的研究，结核病的治疗才进入了化疗时代1疗养时期约18801930年 以休息、营养、空气、阳光为主要手段，临床治愈率25%2萎陷疗法19301950年，采用人工气胸、气胶膈神经压榨术、胸廓成形术，治愈率40%3化疗时期1944年发现链霉素对治疗结核有效，上世纪50年代异烟肼等问世，特别是70年代利福平的发现，结核病的治疗进入了高效、安全、简便、经济化疗时期，治愈率90%，复发3%结核杆菌的特点分枝杆菌属，抗酸染色阳性细菌胞壁含壁酸较其他细菌多对一般抗生素或抗菌药

3、不敏感目前全世界1/3人口感染第一节 抗结核病药 一线药：异烟肼，利福平及其类似物，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，链霉素二线药：对氨基水杨酸，氧氟沙星，环丙沙星，乙硫异烟胺，阿米卡星，环丝氨酸，卡那霉素等药理作用不良反应临床应用慢代谢型：外周神经炎 （用VitB6防治）快代谢型：肝毒性大剂量：中枢神经毒性（VitB6缺乏），肝毒性，皮疹各种结核病首选药（联合用药）预防用药（单独用）抑制分枝菌酸合成对结核杆菌选择性高、抗菌强静止期抑菌，繁殖期杀菌易产生耐药，无交叉耐药性穿透力强分布广(脑脊液、关节、胸腹水、纤维化或干酪化病灶、细胞内)胃肠道刺激肝病+异烟肼合用肝损害、黄疸变态反应疗高、低毒、廉价、口服方便

4、2）利福平及其类似物（利福平、利福喷丁）1）异烟肼联合用药各种结核病的首选药麻风病其他细菌感染抑制细菌DNA依赖性RNA多聚酶 结核杆菌和麻风杆菌 广谱抗菌 G+球菌 G-菌 沙眼衣原体 对静止期和繁殖期细菌均有效RNA多聚酶突变单用易产生耐药性穿透力强分布广泛橘红色（粪、尿、痰、泪液等）高效低毒、口服方便利福平 Rifampin (RFP)异烟肼 Isoniazid (INH, 雷米封 Rimifon)代谢类型与人群差异Rate of elimination rapid slow t1/2 0.51.5h 23h white people 40%50% 50%60% Chinese 49.3

5、% 25.6% 慢代谢型易发生不良反应INH肝代谢为主，异烟肼乙酰化有明显人种与个体差异INH视神经炎（最严重）胃肠道不适、肝损害结合Mg2+抑制RNA合成对结核杆菌高选择、抗菌强对细胞内、外结核菌较强杀菌易产生耐药联合用药治疗各型结核病(常与异烟肼合用)抑制分枝菌酸合成抗结核杆菌酸性环境作用强细胞内杀菌易产生耐药，无交叉耐药联合用药抗结核病耳毒性、肾毒性肌肉神经麻痹杀G-杆菌菌抑制细胞外结核杆菌易产生耐药性，无交叉耐药性注射给药，不根除细胞内结核菌联合用药治疗重症结核：结核性脑膜炎，粟粒型结核3）乙胺丁醇4）吡嗪酰胺肝损害、关节痛5）链霉素药理作用不良反应临床应用乙胺丁醇（ethambuto

6、l, E）吡嗪酰胺(PZA, Z)Pyrazinamide链霉素(SM,S)Streptomycin 干扰结核杆菌叶酸代谢抑菌耐药性发生缓慢口服易吸收，不易透入脑脊液和细胞内抗结核病二线药胃肠道症状等血液系统异常6）对氨基水杨酸与细菌DNA回旋酶结合抑菌DNA复制、转录杀菌不易耐药性，无交叉耐药口服易吸收，穿透力强抗结核病二线药治疗多药耐药性结核病影响年幼动物的软骨发育，18岁以下和孕妇禁用7）氟喹诺酮类（左氧氟沙星，环丙沙星等） 药理作用不良反应临床应用二线药对氨基水杨酸 (para-aminosalicylic, PAS)氟喹诺酮类(fluoroquinolones)抗结核药的应用原则早期

7、用药：早发现、早治疗联合治疗：联合2种或2种以上抗结核药物。目的：疗效、 剂量、毒性、延缓耐药性适量用药：剂量个体化。目标：最佳疗效、最小不良反应全程规范用药：彻底治愈、防止复发推荐的规范化治疗方案2HRZS(E)/4HR 6月治疗方案（初治活动）复发后再治疗 方案中至少包含3种敏感药物，强化治疗需3个月，全程89个月耐药菌的治疗复治难题，预后不好必须使用3种以上经药敏证实有效的抗结核药MDR结核病的治疗耐多药肺结核五联化疗方案：1个敏感的一线药物：EMB/PZA/RFP/IHN1个注射剂：SM/阿米卡星/卷曲霉素/卡那霉素1个喹诺酮：氧氟沙星/环丙/司帕沙星尽可能多的二线药物：乙硫异烟胺和环

8、丝氨酸、对氨水杨酸其他药物：如阿莫西林/克拉维酸/氯法齐明 必须在完全督导下进行！第二节 抗麻风病药（antileprotic drugs） 主要包括氨苯砜、利福平和氯法齐明等。WHO推荐的多药联用治疗策略有明显的疗效，发病率降低90%，半数以上国家已经灭绝。麻风杆菌引起的一种慢性接触性传染病。主要侵犯人体皮肤和神经，如不治可引起皮肤、神经、四肢和眼的进行性和永久性损害 杀灭麻风杆菌杀氨苯砜耐药菌株麻风病联合疗法胃肠道刺激抑制细菌DNA依赖性RNA多聚酶2. 利福平强效抑制麻风杆菌治疗麻风首选药36个月症状改善溶血和贫血（G-6-PDH缺乏）麻风反应（症状加剧）剥脱性皮炎1. 砜类（氨苯砜，苯

9、丙砜，醋氨苯砜）药理作用不良反应临床应用抑制细菌二氢叶酸合成酶 机制和抗菌谱与磺胺类相似氨苯砜（dapsone, DDS)抑制麻风杆菌比氨苯砜作用慢 约50天起效麻风病联合疗法：瘤型麻风、其他型胃肠道反应皮肤色素沉着抑制菌体蛋白合成3. 氯法齐明WHO推荐治疗麻风病的联合用药方案：氨苯砜（100mg/日）2年利福平（600mg/月）2年氯法齐明（300mg/月）2年药理作用不良反应临床应用氯法齐明（clofazimine, 氯苯吩嗪）第四十一章 抗菌药物的合理应用一、临床应用抗菌药物的基本原则1. 尽早明确病原学诊断2. 根据抗菌药抗菌活性、耐药性、药动特性选择用药3. 根据患者不同生理及免疫

10、状态合理用药4. 严格控制抗菌药应用的几种情况4.严格控制抗菌药应用的几种情况（1）病毒感染勿用抗菌药 （2）发热原因未明者不宜轻易应用抗菌药 （3）尽量避免在皮肤黏膜局部应用抗菌药 （4）抗菌药的预防应用及联合应用均应有明确的指证 抗菌药在内科预防性应用宜用不宜用：病毒感染、昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤内科及儿科已感染但尚处在潜伏期，以阻止其发生防止原有感染复发预防潜伏感染激活再治疗高危人群与易感病原体密切接触后免疫抑制患者机会性感染抗菌药物在内科和儿科的预防性应用中的药物选择疾病抗菌药物选择风湿热复发苄星青霉素/青霉素G流行性脑脊髓膜炎磺胺嘧啶/利福平结核病异烟肼新生儿眼炎红霉素泌尿道感染

11、复方新诺明、氟喹诺酮类、阿莫西林、多西环素疟疾乙胺嘧啶/磺胺多辛抗菌药在外科领域的预防性应用手术范围大、时间长、污染机会增加手术涉及重要脏器异物植入手术高龄或免疫缺陷者等高危人群外科手术清洁手术通常不需预防用抗菌药物可考虑预防用药的情况清洁-污染手术：需预防用抗菌药物污染手术：需预防用抗菌药物抗菌药物在外科预防性应用中的药物选择疾病抗菌药物选择感染性心内膜炎青霉素、氨苄西林、庆大霉素口面、颌面、胸部手术头孢唑啉、克林霉素、庆大霉素心血管手术头孢唑啉、头孢呋辛全关节置换术、开放性骨折清创术头孢唑啉、头孢呋辛胃、十二指肠、胆道手术头孢唑啉结肠或直肠手术术前：新霉素/甲硝唑；术后：头孢唑啉/甲硝唑.

12、腹部穿刺伤、子宫切除术或剖腹产术哌拉唑啉/甲硝唑或克林霉素/庆大霉素战伤或复杂外伤青霉素严重烧伤哌拉西林/头孢唑林，磺胺嘧啶银/甲磺米隆抗菌药物的治疗性应用1. 确定药物的合适剂量 2. 选用恰当的给药方法 3. 控制适当的疗程 4. 重视综合治疗 抗菌药物的联合应用（一）联合用药的协同机制 1.作用于相同机制的不同环节 2.改变细菌细胞壁或细胞膜的通透性 3.抑制抗菌药的灭活酶 4.抑制不同的耐药菌群 （二）联合用药的适应证1. 病因未明的严重感染 2. 单一抗菌药不能有效控制的混合感染 3. 单一抗菌药不能有效控制的严重细菌感染 4. 较长期用药易产生耐药性者 5. 减少药物的毒性反应 抗

13、菌药在肝、肾功能减退患者中的应用患者供选择药物忌用慎用药物肾功能减退肝代谢、肝胆排泄的抗菌药物可正常使用：大环内酯类、多西环素、利福平、克林霉素、氯霉素、异烟肼、甲硝唑肾排泄、肾毒性低的品种减量应用：内酰胺类（1代头孢菌素除外）、氟喹诺酮类肾脏排泄、肾毒性大药物：氨基苷类、万古霉素、多粘菌素B、四环素类（除多西环素）肝功能减退肾排泄药物可正常使用：内酰胺类、氨基苷类、万古霉素、多粘菌素B、氟喹诺酮类肝代谢，肝毒性低药物可减量：红霉素类（酯化剂除外）、林可霉素类、甲硝唑肝代谢、肝毒性大的药物：磺胺类、利福平、氯霉素、异烟肼、红霉素酯化剂、四环素类病毒感染发热原因未明局部应用抗菌剂量及疗程不妥滥用

14、抗菌药防止抗菌药的不合理应用第四十二章 抗病毒药 Antivirus Drugs病毒是一类由贮存遗传基因的核酸和蛋白质外壳组成的细胞内寄生微生物，分RNA和DNA病毒二大类抗病毒药 治疗流感病毒药物 治疗疱疹病毒药物 治疗艾滋病的抗HIV药 治疗肝炎病毒的药物内容提要肝炎病毒艾滋病毒疱疹病毒流感病毒 人感染病毒疫情回顾 疫病名传播动物时间死亡率鼠疫鼠，跳蚤6世纪30%-100%霍乱鸡18世纪30%-100%埃博拉啮齿类动物1976年50%90%艾滋病毒疑是非洲绿猴1980年61%疯牛病牛1985年100%H5N1禽流感禽类，鸡鸭1997年33.3%尼巴病毒狐蝠1998年50%左右猴痘岗比亚土拨

15、鼠2003年10%SARS病毒狸2003年14%15%H1H1流感猪2009年6.77%病毒侵入人体的过程合成病毒核酸蛋白质病毒颗粒装配成熟(assembly)合成核酸多聚酶病毒脱壳(uncoating)病毒吸附侵入(attachment & penetration)从细胞内释放(release)脱壳吸附侵入复制装配释放翻译抑制病毒吸附或侵入的药抑制病毒在细胞内复制的药阻止病毒释放及扩散的药病毒的生活周期病毒的复制周期和抗病毒药的作用环节病毒核酸与宿主核酸本质上无差异，其复制和装配由宿主细胞完成，故抗病毒药在抑制病毒同时产生对宿主细胞的毒性按病毒种类分类广谱抗病毒药嘌呤或嘧啶核苷类似药：利巴韦

16、林生物制剂：干扰素、胸腺肽、转移因子抗RNA病毒药抗流感病毒药：金刚烷胺、奥司他韦、扎那米韦入胞抑制药：恩夫韦地、马拉韦罗核酸类逆转录酶抑制药：齐多夫定非核酸类逆转录酶抑制药：奈韦拉平HIV整合酶抑制药；雷特格韦HIV蛋白酶抑制药：沙奎那韦抗DNA病毒药抗疱疹病毒药：阿昔洛韦、伐昔洛韦、碘苷、阿糖腺苷抗乙肝病毒药：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦抗艾滋病毒药 抑制病毒吸附或侵入（入胞抑制药）：恩夫韦地、西夫韦地、马拉韦罗抑制病毒在细胞内复制药物广谱抗病毒药：利巴韦林抗流感病毒药：金刚烷胺、金刚乙胺抗疱疹病毒药：阿昔洛韦、伐昔洛韦、碘苷、阿糖腺苷抗乙肝病毒药：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦抗艾滋病病毒

17、药核酸类逆转录酶抑制药：齐多夫定非核酸类逆转录酶抑制药：奈韦拉平HIV整合酶抑制药；雷特格韦HIV蛋白酶抑制药：沙奎那韦阻止病毒从宿主细胞释放药物（抗流感病毒药）：奥司他韦、扎那米韦 按作用机制分类一、抗流感病毒药(RNA病毒）利巴韦林金刚烷胺金刚乙胺奥司他韦扎那米韦抑制核苷酸合成阻断M2蛋白阻止病毒脱壳及其RNA的释放选择性NA结合抑制病毒脱颗粒和扩散神经氨酸酶（促进宿主释放病毒）血凝素（促使病毒吸附到宿主C）包膜基质蛋白核心抗流感病毒药金刚烷胺金刚乙胺抑制M2蛋白阻止病毒脱壳和RNA释放阻止复制亚洲甲型流感的预防和治疗（包括H5N1/H1N1)中枢神经系统和胃肠道反应奥司他韦扎那米韦抑制N

18、A阻止病毒从宿主细胞的释放阻止扩散和传播甲、乙型流感的预防和治疗恶心、呕吐、失眠、头痛、腹泻广谱抗病毒药干扰病毒生活周期各环节利巴韦林(病毒唑)广谱抗病毒甲、乙型流感甲、丙型肝炎出血热呼吸道合胞病毒乙丙丁型肝炎巨细胞病毒感染骨髓抑制一过性发热白细胞减少干扰素药理作用不良反应临床应用二、治疗疱疹病毒药物 人类疱疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）为具有包膜的DNA病毒。单纯疱疹病毒（HSV-1,HSV-2)水痘-单纯疱疹病毒（VZV)巨细胞病毒（CMV）疱疹病毒6型，7型EB病毒（EBV）拉米夫定恩替卡韦抑制HBV DNA多聚酶抑制HBV逆转录酶抗病毒性肝炎药阿德福韦治疗乙型肝

19、炎治疗乙型肝炎毒性小肾毒性抗疱疹病毒药阿昔洛韦伐昔洛韦核苷类广谱抗DNA病毒药抑制病毒DNA多聚酶掺入病毒DNA中HSV感染首选药VZV感染有效乙型肝炎及其他一般不良反应阿糖腺苷抑制病毒DNA多聚酶掺入病毒DNA中HSV脑炎、角膜炎等VZV感染神经毒性和胃肠道反应碘苷（疱疹净）掺入病毒DNA中，干扰复制眼部或皮肤HSV和VZV感染眼睛或角膜损伤药理作用不良反应临床应用干扰素人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种单链RNA逆转录病毒，能够感染人类罹患获得性免疫缺陷综合征（acquired immuno defici- ency syndrome，AIDS，又称艾滋病）。HIV 主要有两型，HIV-1和

20、HIV-2。HIV侵入宿主细胞后，在HIV逆转录酶催化下，以病毒RNA为模板，逆转录为DNA，然后这段逆转录的基因在整合酶（integrase）作用下掺入到宿主细胞染色体中，由宿主细胞的酶系统转录、合成病毒的蛋白质和RNA。HIV蛋白酶催化HIV逆转录酶、整合酶和催化HIV蛋白的合成而使病毒成熟。 目前，选择性抗HIV药主要有四类：1.入胞抑制药2.逆转录酶抑制药核苷类(NRTIs) 非核苷类( N NRTIs) 3.整合酶抑制药4.蛋白酶抑制药(protease inhibitors，PIs)三、抗HIV 药32415抗艾滋病毒药入胞抑制药恩夫韦地马拉韦罗与HIV膜gp41亚单位结合与T细胞

21、CCR5特异结合阻止膜融合HIV抢救治疗抗HIV耐受者肾功衰竭一般不良反应核苷逆转录酶抑制剂齐多夫定阿巴卡韦替诺福韦扎西他宾胸苷酸激酶磷酸化制RNA逆转录酶掺入病毒DNADNA链合成艾滋病人和感染者可降低死亡率但不能治愈骨髓抑制（30%）心肌毒性非苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平地拉夫定依非韦伦与逆转录酶结合改变酶的构象抑制其活性常与核苷类合用HIV整合酶抑制药雷特格韦抑制HIV整合酶阻止前病毒产生联合治疗多重耐药的成人HIV患者一般不良反应蛋白酶抑制剂沙奎那韦利托那韦奈非那韦选择性抑制HIV蛋白酶阻止前体蛋白切割结构蛋白和功能蛋白失活代谢异常毒性小、易耐药药理作用不良反应临床应用第四十三章 抗真菌药

22、 Antifungal Drugs概 述浅表真菌感染: 癣菌 皮肤 粘膜 皮下组织 毛发指甲的真菌感染.深部真菌感染:白色念珠菌 新型隐球菌 内脏的真菌感染.抗真菌药：特异性抑制真菌生长、繁殖或杀真菌药物，对其他病原体无效。 真菌感染特点：两高两低一快 高院内感染率: 真菌是院内感染常见微生物: 高死亡率:念珠菌感染病死率40%（55%-70%） 低临床诊断率:约有高达85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断 低实验室诊断率:约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来 真菌感染病情进展迅速_变化快抗真菌药（antifungal agents）分类 抗

23、生素类多烯类 两性霉素B制菌霉素非多烯类：灰黄霉素唑类咪唑类：克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑三唑类：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑嘧啶类(pyrimidine) ： 氟胞嘧啶丙烯胺类(allylamine) ：特比萘芬、布替萘芬棘球白素类（echinocandins） ：卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净抗真菌药的作用机制 DNARNA细胞膜环氧化酶（-）P450（-）丙烯胺类唑 类多烯类抑制细胞膜形成非多烯类嘧啶类干扰核酸合成细胞膜胞核乙酰辅酶A角鲨烯14-去甲基羊毛固醇羊毛固醇麦角醇嘌呤 嘧啶蛋白质棘球白素类抑制细胞壁合成临床应用不良反应与麦角固醇结合 细胞膜通透性 胞内物质外漏 真菌死亡静脉注射：治疗危重深部真菌感染广谱抗深部真菌首选新型隐球菌白色念珠菌皮炎芽生菌组织胞浆菌两性霉素B制菌霉素同两性霉素