病理生理学应激-8new

1、病理生理学（Pathophysiology）第九章 应激（stress）1 人民卫生出版社 病理生理学教学目的与要求 【掌握】应激和热休克反应的概念;应激的神经内分泌反应和细胞体液反应;应激性溃疡的概念和发病机制【熟悉】应激的机体代谢变化和功能变化【了解】应激性疾病和应激相关疾病的临床处理原则应激（stress）目 录概述应激的躯体反应心理性应激应激时机体功能代谢的变化及与疾病的关系4 人民卫生出版社 病理生理学5第一节 概述 人民卫生出版社 病理生理学stress 应激（stress）：应力或压力，物理学概念指作用于物体引起物体变形的单位面积的力。Selye将其从物理学领域引入生物学和医学领

2、域。一、应激概念的形成和发展 人民卫生出版社 病理生理学第一节 概述一、应激概念的形成和发展美国生理学家W.B.Cannon首先发现，动物在处于威胁性的紧张环境或受到强烈的躯体刺激时，有肾上腺激素释放入血，他因此提出了交感神经系统在机体紧急情况下起重要平衡作用的紧急学说（emergency theory）。7 人民卫生出版社 病理生理学一、应激概念的形成和发展加拿大内分泌生理学家 Selye第一个明确提出了应激（stress）和应激原（stressor）概念， 在Selye的应激理论中，他强调了应激的非特异性和垂体-肾上腺皮质系统激活在应激中的作用。他还是第一个提出良性和劣性应激的人。 8 人

3、民卫生出版社 病理生理学一、应激概念的形成和发展二战之后，社会心理因素在应激和疾病发生发展中的重要作用越来越受到关注，研究表明心理应激与心身疾病（psychosomatic disease）的发生密切相关。9 人民卫生出版社 病理生理学一、应激概念的形成和发展近些年的研究还证实不仅高等生物，当原核或真核单细胞生物遭遇各种明显的环境变化或遭遇大分子损伤时，亦能产生被称为细胞应激（cellular stress）的一系列适应性的变化，以增强细胞抗损伤能力和在不利环境下的生存能力。细胞应激的证实表明应激反应的保守性。10 人民卫生出版社 病理生理学 从经典的神经内分泌的应激研究之后，细胞、亚细胞及分

4、子水平的应激研究获得诸多进展。近20年来，各种转基因动物及基因敲除动物的研究，为应激研究领域增添了新的篇章，推动了应激研究的进一步深入。Stress一、应激概念的形成和发展（一）应激原（Stressor）指引起应激反应的各种刺激因素。包括：1.外环境因素：如温度的剧变，射线、噪声、电击、低氧等；2.内环境因素：创伤、感染、中毒、血液成分的改变等；12 人民卫生出版社 病理生理学（一）应激原（Stressor）指引起应激反应的各种刺激因素。包括：3.社会和心理因素：如职业竞争、工作压力、人事纠纷、重大或突发的生活事件（如亲人亡故、婚姻解体）、社会动荡（战争、突发事件）以及自然灾害（地震、水灾、飓

5、风）等。13 人民卫生出版社 病理生理学（二）应激的概念应激（stress）或应激反应（stress response）是指机体在受到一定强度的应激原（躯体或心理刺激）作用时所出现的全身性非特异性适应反应。应激分为躯体性的或心理性的。适度应激有利于机体在变动的环境中维持自身稳态，但过强或持续时间过长的应激可导致器官功能障碍和代谢紊乱，产生心身疾病。14 人民卫生出版社 病理生理学（二）应激的概念15 人民卫生出版社 病理生理学机体内在条件（基因型、神经内分泌和免疫功能状况）（物理、化学、生物、社会或心理因素）特异性反应 非特异性反应 躯体或心理应激应激原 外在条件（营养状况、环境条件和药物影响

6、等）应激的非特异性No-specific stress一定强度stimulate特异性反应组织坏死化脓酸中毒非特异性适应反应焦 虑恐 惧血液重分布心率增加Stress与刺激因素性质无直接关系手术烧伤感染外伤缺氧Stress1.按应激原的种类分：躯体性应激（physical stress）和心理性应激（psychological stress）2. 按应激原的作用时间分：急性应激和慢性应激3.按应激原的作用强度和对机体的影响分：生理性应激或良性应激（eustress）和病理性应激或劣性应激（distress）17 人民卫生出版社 病理生理学二、应激的分类STRESSORSStressors ar

7、e the multitude of daily occurrences that call upon you to adapt.StressSTRESSStress is your response as you attempt to make the adjustment.Stress 患者男，烧伤急诊入院。 体检：意识不清，体温36.3，脉搏143次/min，呼吸36次/min，血压82/68mmHg。口唇紫绀，四肢冰冷。 诊断：(1)特重度烧伤总面积55%，(2)休克。经过急诊处理后，患者意识清楚，生命体征平稳，2天后患者出现水样腹泻，柏油样便3次，伴有腹胀。 Stress案例9-1

8、电子内窥镜检查：在胃底前后壁、十二指肠球部有多发性溃疡出血灶，呈斑点状，大小不等，表面有活动性出血。即予止血、输血等治疗。Stress案例 查血常规：红细胞2.811012/，血红蛋白71gL。大便潜血试验(OB)：+。案例9-1 4天后患者面色转红润，创面较干燥。查血常规：红细胞、红细胞比容、血红蛋白均接近正常。大便OB(+)。伤后7天腹胀消失。病人否认有任何胃部疾病的病史。Stress问题： 该患者为何出现胃底前后壁、十二指肠球部多发性溃疡出血灶？案例9-123第二节 应激的躯体反应 人民卫生出版社 病理生理学应激的躯体反应24 人民卫生出版社 病理生理学应激原神经、内分泌、免疫功能改变细

9、胞对应激的反应信号处理及转导功能代谢改变基因表达改变生理性应激（适应，稳态恢复）病理性应激（损伤与疾病）机体内稳态失衡一、应激时的神经和内分泌反应25 人民卫生出版社 病理生理学ACTH脑桥蓝斑肾上腺髓质 躯体刺激CRH糖皮质激素社会心理应激儿茶酚胺肾上腺皮质垂体情绪反应下丘脑的室旁核Stresslocus ceruleus-sympathetic-adrenal medulla axis（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋中枢效应：引起兴奋、警觉、紧张及焦虑反应。外周效应：血浆去甲肾上腺素(norepinephrine,NE )和 肾上腺素（epinephri

10、ne，E )浓度迅速升高. NE升高10-45倍，E升高4-6倍27 人民卫生出版社 病理生理学心率加快，收缩力加强，心输出量增加，血压增高组织供血增加血流重分布心、脑、骨骼肌供血增加支气管扩张肺通气增加满足应激对氧需求积极防御意义（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋胰岛素，胰高血糖素，促进糖原分解，脂肪动员保证能量供应CA促进ACTH、生长激素、甲状腺、肾素、EPO分泌广泛动员机体应付应激变化积极防御意义（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋血流重分布器官缺血应激性溃疡血管收缩血压增高血小板有利血栓的形成心肌耗氧量代谢率、能量消耗不利影响紧张焦虑愤怒情绪反应心肌缺血（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质

11、系统兴奋防御意义（1）心率，心收缩力、心输出量、BP，组织的血液供应。（2）糖原、脂肪分解，能量产生增加。（3）血液重新分布，保证心、脑、骨骼肌的血供。（4）支气管扩张，提供更多的氧气。（5）促进多种激素，如ACTH、胰高血糖素、生长素等的分泌。但抑制胰岛素的分泌。31 人民卫生出版社 病理生理学（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋不利影响（1）（腹腔）小血管的持续收缩，导致组织缺血、缺氧 可诱发应激性溃疡。（2）外周小血管的持续收缩BP升高，可发生应激性高血压。32 人民卫生出版社 病理生理学（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋不利影响：（3）血小板数目，黏附聚集血液黏度 易于形成血栓。（4

12、）代谢率、能量消耗：如心肌耗氧量。（5）促进脂质过氧化损伤生物膜。33 人民卫生出版社 病理生理学（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）兴奋 应激GC机体抵抗力。应激时，血浆GC的水平迅速增高。切除双侧肾上腺后，动物对有害刺激的抵抗能力明显降低。34 人民卫生出版社 病理生理学HPA轴基本效应中枢效应适量CRH促进适应兴奋或愉快感。过量CRH适应障碍焦虑、抑郁和食欲不振等。外周效应GC分泌量增多，对抗有害刺激，发挥对机体广泛的保护作用。GC持续过量对机体产生不利影响。35 人民卫生出版社 病理生理学（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）兴奋 36 人

13、民卫生出版社 病理生理学积极作用促进蛋白质的分解和糖异生、升血糖允许作用（permissive action） 稳定溶酶体膜，减轻组织损伤抑制炎症介质的生成、减轻炎症反应（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）兴奋 37 人民卫生出版社 病理生理学消极影响蛋白质分解过多，造成负氮平衡抑制免疫功能抑制组织再生抑制生长激素分泌，生长发育延缓抑制性腺轴中枢神经系统（应激反应调控中心）蓝斑投射区室旁核维持良好的认知能力和情绪抑郁、厌食、自杀等应激原紧张、专注程度愤怒、焦虑、恐惧过度过度兴奋或不足(三) 中枢神经系统1.胰高血糖素和胰岛素： 胰高血糖素；胰岛素。胰岛素/胰高血糖 素 应激性高血糖；2.

14、醛固酮、抗利尿激素：促进水钠的重吸收；3.-内啡肽：很强的镇痛作用；4.其他：生长激素（急性，慢性）。39 人民卫生出版社 病理生理学（四）其他激素二、应激时免疫系统的反应40 人民卫生出版社 病理生理学应激时神经、内分泌和免疫系统间的相互作用应激，如感染、急性损伤可直接引发免疫反应，也可通过神经内分泌系统导致免疫功能的改变。免疫系统则能通过产生的多种神经内分泌激素和细胞生长因子，改变神经-内分泌系统的活动。神经、内分泌和免疫系统通过相互间的作用，共同参与对应激的调控。功能增强激活吞噬细胞，增强抗体、细胞因子生成应激原神经内分泌功能抑制：GC 、CA 抑制抗体、细胞因子，抑制免疫细胞急性慢性免

15、疫系统二、应激时免疫系统的反应是感染、烧伤、大手术、创伤等应激原诱发机体产生的一种快速的防御反应。除了表现体温升高、补体增高、外周血吞噬细胞数目增多等非特异性免疫反应外，还表现为血浆中一些蛋白质浓度的迅速变化。这些蛋白被称为急性期蛋白（Acute phase protein，APP）。42 人民卫生出版社 病理生理学三、急性期反应（Acute phase response，APR）在APR时，多种APP有不同程度的增高，如C-反应蛋白可升高1000倍以上；少数蛋白在急性期反应时减少，如白蛋白、运铁蛋白等，称为负APP。43 人民卫生出版社 病理生理学三、急性期反应（Acute phase re

16、sponse，APR）(1) 抑制蛋白酶活性 1-抗糜蛋白酶 ,1-抗胰蛋白酶(2) 抗感染、抗损伤:清除异物和坏死组织 C-反应蛋白（C-React Protein，CRP)the main biological function of ARP启动迅速的机体防御机制APP生物学功能（ Function of APP ，APR） CRP血浆水平与炎症的活动性有关，常作用为炎症和疾病活动性指标 (5) 结合、运输功能 结合珠蛋白、铜蓝蛋白、血红素结合蛋白(4) 抗氧化、促使损伤细胞修复 铜蓝蛋白、血清淀粉样蛋白A(3) 参与凝血和纤溶 早期：凝血因子，促凝血； 晚期：纤维蛋白原，促纤溶APP生物

17、学功能（ Function of APP ，APR）应激反应是非常保守的反应，不仅存在于高等动物，也存在于低等动物及单细胞。当细胞处于不利环境（低氧、冷、热、营养物资缺乏等）和遇到有害刺激（氧自由基、射线、化疗药物等）时所产生的防御或适应性反应称为细胞应激（cellular stress）。热休克反应/热应激是最早发现的细胞应激类型。 47 人民卫生出版社 病理生理学四、细胞对应激原的反应是指生物体在热刺激或其他应激原作用下所表现出的以基因表达改变和热休克蛋白生成增多为特征的反应。也称热应激。热休克可以激活转录因子热休克因子（heat shock factor，HSF），诱导热休克蛋白（hea

18、t shock protein，HSP）的生成。此外低氧、缺血、活性氧、基因毒物质、ATP缺乏、以及感染等也可快速诱导HSP的生成。 48 人民卫生出版社 病理生理学热休克反应（heat shock response）49HSE HSPsHSP90HSP70StressorHSF1others热休克蛋白（HSP70）的诱导50 人民卫生出版社 病理生理学热休克反应（heat shock response）HSP70热应激HSF蛋白变性HSP70基因HSP70HSFHSFHSFHSFHSFHSFHSP70增加HSP70热休克蛋白（HSP70）的诱导51从果蝇唾液腺中，1962年Ritossa在做

19、果蝇实验时 果蝇 环境温度改变 唾液腺染色体检查 （25 30） 染色体特定部位出现膨突（蓬松现象） 表明基因转录增强 蛋白质合成增加30minHSP的发现：Stress细胞体液反应53 人民卫生出版社 病理生理学热休克蛋白（Heat shock protein，HSP）1.分类 按分子量分为 HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和分子HSP等。2. 功能 作为分子伴侣（ molecular chaperone）：（1）帮助新合成蛋白质正确的折叠和运输；（2）促进变性蛋白的复性，防止它们的凝聚；（3）当蛋白质损伤严重不能复性时，协助蛋白酶系统对它们进行降解。 HSPOther pr

20、oteins除了热刺激外，能导致细胞应激的其他应激原还有：射线、紫外线、低氧、营养缺乏、温度或渗透压改变、过量的活性氧（ROS）等 。细胞的应激反应包括一系列高度有序事件，如细胞对应激原的感知，应激原诱发的细胞内信号转导和激活特定转录因子，导致基因表达的改变，诱导多种特异性和非特异性的对细胞具有保护作用的蛋白。54 人民卫生出版社 病理生理学四、细胞对应激原的反应55 人民卫生出版社 病理生理学四、细胞对应激原的反应活性氧UV电离辐射缺氧渗透压变化炎症因子冷热机械作用毒物激活细胞的信号转导通路基因表达改变适应反应（存活）或发生细胞凋亡56 人民卫生出版社 病理生理学四、细胞对应激原的反应应激原

21、细胞的受体或感受器激活细胞信号传导通路激活转录调控因子改变下游基因表达，诱导具有保护作用的蛋白质清除应激原、修复损伤、增生细胞凋亡细胞坏死过强57第三节 心理性应激 人民卫生出版社 病理生理学概 念心理性应激（psychological stress）是指机体在遭遇不良事件或主观感觉到压力和威胁时产生的一种伴有生理、行为和情绪改变的心理紧张状态。58 人民卫生出版社 病理生理学59 人民卫生出版社 病理生理学一、心理性应激时的情绪和行为改变 1.适度的心理性应激 可导致积极的心理反应，提高个体的警觉水平，有利于集中注意力，提高判断和应对能力。2.严重心理应激或慢性心理应激 可导致焦虑、紧张、孤

22、独、易怒、不合群、仇恨和沮丧，出现攻击性行为。甚至出现抑郁、自闭和自杀倾向。创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder，PTSD）又称延迟性心因性反应（delayed psychogenic reaction），是指受到严重而强烈的精神打击（如经历恶性交通事故、残酷战争、凶杀场面或被强暴后等）引起的延迟出现或长期持续存在的心理精神障碍。个体以反复重现和体验先前的恐怖经历或目睹的应激场面为特征，表现为极度恐惧、痛苦和无助，并伴有情绪的易激惹和回避行为。 60 人民卫生出版社 病理生理学二、心理应激对认知的影响反复应激可引起海马结构与功能异常，导致认知能力降低。如长

23、时间的噪音环境可以使学龄儿童学习认知能力降低。61 人民卫生出版社 病理生理学三、心理应激对功能代谢的影响及其与疾病的关系长时间的心理应激可影响机体的代谢和器官功能，导致亚健康状态，并参与疾病，如心绞痛、自身免疫性疾病、心血管病、肿瘤等的发生和发展。与心理应激相关的躯体性疾病多数又可归属为心身疾病。62 人民卫生出版社 病理生理学63第四节 应激时机体功能代谢的变化及与疾病的关系 人民卫生出版社 病理生理学中枢神经系统免疫系统泌尿生殖系统血液系统心血管系统消化系统Stress第四节 应激时机体功能代谢的变化及与疾病的关系应激可引发有机体功能和代谢的变化，强烈应激或慢性应激与多种疾病的发生密切相

24、关。应激性疾病：应激起主要致病作用。应激相关疾病（stress related diseases）：应激在其发生发展中是一个重要的原因或诱因。65 人民卫生出版社 病理生理学应激时机体功能代谢的变化及与疾病的关系应激性溃疡原发性高血压应激性溃疡支气管哮喘抑郁症糖、脂肪、蛋白质动员，贮存，负氮平衡。病人出现消瘦、体重下降、贫血，创面愈合迟缓，抵抗力降低。因此对严重的、持续时间长的应激反应病人，要注意补充营养物质和胰岛素。66 人民卫生出版社 病理生理学一、物质代谢的变化高代谢率67 人民卫生出版社 病理生理学应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化应激原交感肾上腺髓质下丘脑垂体肾上腺皮质胰岛素促糖异生促蛋

25、白分解儿茶酚胺糖皮质激素胰高血糖素生长激素糖原分解葡萄糖利用脂肪分解负氮平衡应激性高血糖应激性糖尿血浆脂肪酸及酮体应激时，交感神经被激活，大量儿茶酚胺和加压素被释放，加上肾上腺皮质分泌大量糖皮质激素，循环与组织肾素血管紧张素系统激活，使心率增快，心肌收缩力增强，心排血量增加，血压升高，从而保证应激状况下组织，特别是重要脏器的供血需要。68 人民卫生出版社 病理生理学二、应激时心血管功能改变和异常69 人民卫生出版社 病理生理学应激时心血管功能的变化原但强烈的应激以及长时间的心理性应激可对心血管系统产生不利影响，促进下述心血管疾病的发生与发展。高血压和冠心病心律失常和心猝死 70 人民卫生出版社

26、 病理生理学二、应激时心血管功能改变和异常（一）应激时消化道功能的改变慢性应激时，消化功能的典型变化为食欲降低，严重时甚至可诱发神经性厌食症。部分病例可出现食欲增加，诱发肥胖。71 人民卫生出版社 病理生理学三、消化道功能的改变和应激性溃疡（一）应激时消化道功能的改变肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）的发生与心理性应激密切相关，被认为是经典的心身疾病之一。该病以2050岁发病者居多，女性多于男性。临床上主要表现为慢性和反复发作的腹痛、腹胀、腹鸣、便秘或腹泻等症状，但没有发现肠道明显的形态和生化方面的异常。72 人民卫生出版社 病理生理学三、消化道功能的改变和应激性溃疡（二）应激性溃疡（stress ulcer）概念 指患者在遭受各类重伤及大手术、重病或其他应激情况下，出现胃、十二指肠黏膜的急性病变。 表现为胃肠黏膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可发生穿孔。73 人民卫生出版社 病理生理学1.发生快，恢复快： 1小时内发生，作用消除后，34小时即可恢复。2.病变浅，在粘膜层，很少侵犯肌层。3. 以出血为主，少有疼痛。strss ulcer特征发生机制应激胃、十二指肠小血管收缩，缺血粘液分泌 HCO3-分泌粘膜上皮能量供给不足胃粘膜缺血，屏障破坏（基本原因）粘膜上皮细胞紧密连