质量风险管理

1、质量风险管理在质量保证体系中的应用议程 介绍质量风险管理 质量风险管理流程 建立质量风险管理的10个步骤 案例分析 最后要点什么是质量管理体系？ 在医药行业中用构造法来理解和管理风险 从ICHQ9“质量风险管理”工作组章节开始 越来越符合监管的要求 2006年6月FDA指南 EU于2006年1月加入欧洲药品评估局网站 日本于2006年9月也正式通过 2010中国GMP版本，3月1日执行有效 ISPE指南为什么要做质量管理体系？ 监管和法规 越来越符合监管的要求 患者和客户 更大保障患者的安全 有较明显的风险元素 更加明确地定义好风险降低行动，并将风险降低行动与其它风险联系起来 商业案例 制定更

2、健全的决策 优先次序/重点资源 确认没有要求的活动，从而减少工作量 支持精益/灵活的项目 支持我们不断的改进工作质量风险管理和其它方法 质量风险管理虽然是全新的概念，但我们已经有这样的一些想法，而且我们的质量风险管理体系和流程都已经启动。 辉瑞公司现在也同样存在其它很多的方法。 了解质量风险管理和根本原因分析法、调试和确认法、运作管理水平（如6-Sigma，绿化带项目）的相同点和不同点。概述-原则 质量风险管理的两大主要原则： 风险质量评估要基于科学的知识，并最终与保护患者相联系 在风险质量管理过程中所付出的努力、要走的程序和参阅的技术文件必须与风险水平向符合。概述-流程不 接 受风险回顾风险

3、控制风险评估启动风险质量管理风险识别风险分析风险评估风险降低风险验收风险质量管理输出活动回顾风 险 交 流风 险 管 理 工 具质量风险管理的10个步骤收集并组织信息确定风险问题选择工具决定风险质量确定风险各个组成部分的规模确定模型确定是否采取行动的界限运用工具确定风险降低措施文件审批 加上持续的风险审核开始和确认分析评估降低输出和验证回顾步骤1-收集和组织信息 收集相关信息和文献 PQSs，法规，数据等 确定任何背景和初步信息 同意假设 运用工具组织现有的信息 集体研讨 生产流程图 工艺进程图步骤2-确定风险问题 为有效输出风险质量管理，必须明确定义初步风险问题。 明确定义风险问题有利于：

4、集中目标 明确风险范围 保证资源有效地运用 提供背景步骤3-选择工具 没有错误的工具 即使简单的工具也有利用价值 各种各样的分析方法在很大程度上都可互换 现有的信息和风险问题将带动工具的选择步骤3-选择工具（续.）初步危险因素分析？失败模型和效果分析？风险排列和过滤？危险可操作性分析？关键控制点的危害分析？失效模型，影响和临界分析步骤3-选择工具（总结）工具包括规模规模项目临界点RRF-风险排序和过滤S P大，中，小没有定义使用标准的模型。大规模的出现风险一定要采取行动。（中规模的出现风险考虑是否采取行动）PHA-初步危险分析S P大，中，小或其它每个规模项目都明确定义准备好模型，并定义好采取

5、行动的条件。FMEA-失效模式影响分析S P D数字每个规模项目都明确定义根据风险系数定义采取行动的条件步骤4-确定风险因素 严重性 那些会影响患者/合规性/公司的的因素都必须考虑。 风险问题中很可能包含以上因素 概率 对患者/合规性/公司有影响发生的概率有多大？ 监测 你能监测到风险吗？ 记住低监测会导致高风险步骤5-定义规模 不同规模定义法 高、中、低 非常严重、严重、轻微、可忽略 线性：1，2，3，4 指数：1，2，4，8 对数：1，10，100，1000 自己设定：1，3，7，10步骤5-定义规模(续.)严重性序列描述和定义概率（频率）描述和定义非常严重潜在的死亡或永久性损伤频繁持续发

6、生严重潜在的严重损伤，但不是永久性经常经常发生，很可能复发轻微潜在的轻微损伤，但不是永久性偶尔偶尔发生可忽略潜在的轻微的不舒服，但不是永久性几乎没有偶尔发生一次，很可能不会复发步骤6-定义矩阵高中高高中低中高低低低中低中高例：风险排序和过滤的矩阵问题越严重可能性越大步骤6-定义矩阵(续.)例：初步危险分析-矩阵频率/可能性严重性可忽略轻微严重非常严重频繁低风险中等风险高风险高风险经常低风险中等风险高风险高风险偶尔微不足道的风险中等风险中等风险高风险几乎没有微不足道的风险低风险中等风险中等风险步骤7-确定是否采取行动的界限界限： 高 必须降低风险 中等 将风险降低到合理的范围 低 在考虑成本/收

7、益的情况下，将风险降 低到合理的范围 微不足道 大都是可接受的水平步骤8-运用工具 列出潜在的风险项目 根据风险目录组织起来（客户/患者，合规性，商业/生产者）以产品偏差为例： 客户/患者 是产品药效问题吗？ 是产品强度问题吗？ 是医疗供应问题吗？ 合规性 我们违反GMP了吗？以决定取消某一特定测试为例： 客户/患者 我们会有产品识别问题吗？ 合规性 这项测试注册了吗？步骤6-运用工具(续.)例：风险排序和过滤的工具运用潜在风险概率严重性结果客户风险A低中低客户风险B中中中合规性风险A高中高生产者风险A低高中注意：初步危险分析和失败模型效应分析的表格不一样步骤9-定义风险减少措施两项基本风险控

8、制措施： 预防措施 阻止危险的事情发生 保护措施 减少危害或负面影响 例如：如果不知道危害的严重性，求助医学专家的意见 例如：安装监控器 减少发生的概率 例如：降低机器运转的速率 例如：降低维修的频率 增加检测 例如：进行100%的目视检查 例如：实施额外途径的检查步骤9-定义风险降低措施 一旦采取某措施，则要反复使用该工具以显示： 每个潜在的风险是如何被降低的 风险的总体水平 表明我们已经： 遵守QRM流程 理解并接受剩余的风险 有效地完成分析步骤10-文件记录评估组潜在的危害风险分析风险评估建议采取的行动责任方和目标日期风险分析风险评估概率(P1)严重性(S1)初始得分(P1S1)概率(P

9、2)严重性(S2)最后得分(P2S2)准备人员： 日期：企事业单位批准： 日期：质量保证批准： 日期：持续的风险审核 辉瑞公司对内： SQRT/AQRT 验证委员会网站 公司审计员 辉瑞公司对外： 检查专员 法规机构关于质量风险管理我们能做什么？ 被动作用： 关于产品和质量的偏差/问题/抱怨的风险作出决定 主动作用： 资格证明和验证 改变管理-影响评估 PM计划和校准 审计频率 材料管理 测试体制 优化训练 分享实例将质量风险管理应用于质量体系案例1：供应商审核收集和组织信息 不同供应商所使用的网站是什么？我们对每个供应商了解多少？定义风险问题 供应商审核时间表为了确保供应商提出的高风险计划能

10、够被更频繁的审计。案例1：供应商审核 选择工具-失效模式与影响分析 定义风险各个组成部分的意思 严重性 产品的类型 质量缺陷的数量和意义 概率 网站的复杂性（多产品） 检测 质量体系的稳健性 审计历史案例1：供应商审核 严重性规模因素定义例子10无菌产品或召回产品无菌产品、无菌APIs、无菌包装材料6产品受口头上管制或产品遭排斥药片、胶囊、一级包装材料3不是患者直接使用的外来产品或化合物奶油、药膏、非无菌APIs、二级预印包装材料1在制造过程中使用的化合物起始原料、原辅料案例1：供应商审核 概率规模因素定义例子8高度复杂的网站结构多品种包括产品在严格的分选方案下生产4复杂的网站结构多品种1专用

11、网站单一品种案例1：供应商审核 检测规模因素定义例子8产品的合规状况不明了或质量系统中的检测体系还没有形成没有审核过，最近一次审核超过五年、最新一次审核的结果有批评性的意见4产品的合规状况会受时间或改变的影响，或质量系统中的检测体系可能还没有形成最近一次审核是3-5年前，审核结果有很大的意见2产品的合规状况有好的声誉或质量系统中的检测体系可能已经形成最近一次审核是2/3年前，审核结果有微小的意见1产品的合规状况最近已经评估好或质量系统中的检测体系已经评估好最近一次审核超过2年，审核结果满意案例1：供应商审核 定义矩阵 和临界值 当风险系数至少96 (6S4P4D)=计划审核 运用工具供应商严重

12、性得分(S)概率得分(P)检测能力得分(D)总风险得分(SPD)供应商A供应商B供应商C供应商D案例1：供应商审核 定义风险降低措施供应商总风险得分(SPD)建议采取的行动和目标日期供应商A月、年审计供应商B供应商C供应商D 文件批准SQRT同意质量风险管理和审计计划案例1：供应商审核最后对审计调度的评论： 使用基于审计调度的风险会使固定频率的审计方法过时； 如果有新的信息可以使用滚动计划，例如：召回会提高风险系数，改 变审计优先度； 这个工具没有定义每个审计的重点区域； 适用于单个供应商的额外风险因素也可以考虑。例如：供应商的可用 性或与供应商的关系。案例2：运用质量风险管理决定标准操作程序

13、的审查日期步骤1-收集并组织信息 网站采用默认频率的方法定期审核标准操作程序； 没有法规指定要求标准操作程序的审核日期； 期望是最新版标准操作程序。案例2：运用质量风险管理决定标准操作程序的审查日期步骤2-定义风险问题 为保证产品质量、维持产品的合规性，什么才是所有标准操作程序最 佳审计频率？案例2：运用质量风险管理决定标准操作程序的审查日期步骤3-选择工具 风险排序和过滤 简单但充分的分析案例2：运用质量风险管理决定标准操作程序的审查日期步骤4-决定风险因素 概率-由于没有及时检查文件或漏检，导致潜在影响产品质量的不符合 规定或有缺陷的程序存在的可能性有多大？ 严重性-根据不符合规定的标准操

14、作程序（已经过时的版本）对产品质 量和法规检查有什么影响？案例2：运用质量风险管理决定标准操作程序的审查日期步骤5-定义规模 概率-低，中，高 严重性-低，中，高高中高高中低中高低低低中低中高影响越大可能性越大案例2：运用质量风险管理决定标准操作程序的审查日期步骤6-定义矩阵案例2：运用质量风险管理决定标准操作程序的审查日期步骤7-决定是否行动的临界 低-每5年一次的审计 中-每2-3年一次的审计 高-每1年一次的审计案例2：运用质量风险管理决定标准操作程序的审查日期步骤8-运用工具 标准操作程序分类案例2：运用质量风险管理决定标准操作程序的审查日期SOP分类标题分组概率结果得分1.工厂1.安

15、全低低低2.工厂工艺标签管理低高中项目管理低高中3.厂房清洁低中低4.工厂设备低中低5.工厂培训/管理文件低中低培训低中低验证（系统、清洁和工艺）中高高安全性低低低一致性低高中功能测试中中中改变控制中高高健康低低低案例2：运用质量风险管理决定标准操作程序的审查日期SOP分类标题分组概率结果得分2.质量操作1.质量运作安全低低低2.质量运作工艺采样、测试和发货低高中IPC低高中调查中高高分析方法验证低高中GLP低高中3.质量运作清洁低中低4.质量运作设备低中低5.质量运作培训/管理质量保证中高高质量控制低高中文件低中低培训低中低案例2：运用质量风险管理决定标准操作程序的审查日期步骤9-定义风险降

16、低措施 在质量风险管理的基础上决定每个标准操作程序合适的审计日期案例2：运用质量风险管理决定标准操作程序的审查日期工厂培训/管理工厂程序管理2Y工厂培训体系3Y正确的文件3Y批文件管理2Y工艺验证协议1Y重新验证政策1Y普遍访问PPL程序5YGMP培训程序2Y使用权限的程序5Y来客接待和交通管理5Y安全事件处理程序5Y工厂安全巡逻程序5Y保安员的工作规定5Y安全警报和监控系统的操作程序5Y案例2：运用质量风险管理决定标准操作程序的审查日期步骤10-文件批准 改变控制要求 实施这些审计 标准操作程序审计体系是为了保证标准操作程序审计在规定的3个月 内进行。案例2的学习要点 减少无价值的附加活动

17、提高标准操作程序审计的效率 基于质量的科学和风险的例子案例3：关于质量风险管理的改变控制体系 在医药质量体系中改变控制是一项重要的元素。确立有效的改变控制 程序是保证产品制造和质量提高的关键。 2011年中国GMP版本 工场内需要确立改变控制体系，用以评估和管理所有会影响产品质量 的改变。案例3：关于质量风险管理的改变控制体系1.开启QRM2.风险评估3.风险控制4.QRM输出/结果5.风险审计风 险 交 流风 险 管 理 工 具1.应用2.评估3.开发工作3.同意3.实施4、5.有效的评价1.关闭案例3：关于质量风险管理的改变控制体系 以固体制剂API制造地点的改变为例，解释采用QRM研究方

18、法的合理性案例3：关于质量风险管理的改变控制体系步骤1-信息收集 一种固体制剂API将它的制造地点从地点A改到地点B。两个地点的生 产工艺都是采用三步骤方法，除了步骤一的反应途径中所使用的原材 料与溶剂体系中的原材料有点不同。根据现行技术3批新旧API比较测 试显示：化学性能符合，物理性能也符合，除了部分颗粒大小分布不 同。最初的溶解率数据显示部分差异影响溶解。 位置的变化会影响单一市场的登记。目标市场要求建立FDA的检验报 告。案例3：关于质量风险管理的改变控制体系步骤2-确立风险问题API制造位置改变后质量风险和监管风险对固体制剂的影响？应该采取什么行动？案例3：关于质量风险管理的改变控制

19、体系步骤3-工具选择RRF（风险排序和过滤）案例3：关于质量风险管理的改变控制体系步骤4-决定风险因素 严重性： 产品质量风险是由产品质量性能与既定规格不相符合引起的。 监管风险是由登记和GMP的限制条件改变引起的。 概率： 产品质量性能与既定规格不相符合的概率。 登记和GMP限制条件改变的概率。案例3：关于质量风险管理的改变控制体系步骤5-定义规模 概率-低、中、高 严重性-低、中、高高中高高中低中高低低低中低中高影响越严重可能性越大案例3：关于质量风险管理的改变控制体系步骤6-定义矩阵案例3：关于质量风险管理的改变控制体系步骤7-决定界限 低-不需要采取任何行动的风险可以接受 中-如何可能

20、的话可以降低风险 高-必须降低风险案例3：关于质量风险管理的改变控制体系步骤8-运用工具质量风险风险分析风险评估概率(P)严重性(S)风险得分(SP)质量风险规格（杂质、残留溶剂、粒度分布）高高高测试方法的适用性高高高溶出速率高高高工艺验证高高高稳定性高高高合规风险登记注册高高高GMP (EIR)低高中案例3：关于质量风险管理的改变控制体系步骤9-定义风险降低措施排序行动负责方和目标日期质量规格（杂质、残留溶剂、粒度分布）高1.提高工艺：调查显示干燥工艺的变化是颗粒大小差异的原因。新API制造地要求优化干燥工艺参数，使颗粒大小分布达到当前规格的要求。2.设立新规格：为适应新工艺，更新杂质、残留

21、溶剂的控制规格。3.完成3项测试结果比较2007.12测试方法的适用性高评估方法的适用性2008.5溶出速率高完成溶出比较测试2008.5工艺验证高完成3项工艺验证2008.5稳定性高进行加速稳定性和持续稳定性研究2008.8合规登记注册高完成注册2009.3GMP (EIR)中提供EIR2008.8案例3：关于质量风险管理的改变控制体系步骤9-再次运用工具风险评估风险分析风险评估初始得分PS最终得分质量风险规格（杂质、残留溶剂、粒度分布）高低低低测试方法的适用性高低低低溶出速率高低低低工艺验证高低低低稳定性高低低低合规风险登记注册高低低低GMP (EIR)中低低地案例3：关于质量风险管理的改变控制体系步骤10-文件批准潜在的危险风险分析风险评估建议