抗肿瘤药物上市申请时风险管理计划撰写的格式与内容要求

1、（说明：本案例的目的是更具体地向申请人说明应该如何使用RMP模板，部分内容被隐去，以字母代替或用覆盖，可能会影响到阅读者对文字内容的理解/抗肿瘤药物上市申请时风险管理计划撰写的格式与内容要求A （商品名）风险管理计划签名页版本生效时间1.0YY年MM月DD日 获批上市时首次批准的RMP2.0YY年MM月DD日（说明主要修订理由）3.0YY年MM月DD日（说明主要修订理由）企业名称：公司代表：略公司代表联系方式：略公司地址：略批准时间：20YY年MM月DD日风险管理计划摘要产品信息商品名（中/英文）A （商品名）活性成分（中/英文）X中国批准上市时间YY年MM月DD中国获批适应症 癌（与说明书一

2、致）风险概述重要的已识别风险风险1：肝脏毒性风险2：肺炎风险3： QTc间期延长风险4：心动过缓风险5：视觉障碍重要的潜在风险风险1：肾囊肿风险2：水肿风险3：白细胞减少症风险4：神经病变风险5：生殖毒性风险6：光敏感性重要的缺失信息人群1：肝功能损伤患者人群2：肾功能损伤患者人群3：老年患者人群4：儿童患者人群5：妊娠和哺乳妇女和育龄妇女人群6：服用CYP3A抑制剂/诱导剂、P糖蛋白底 物，质子泵抑制剂或H2拮抗剂的患者人群7：长期接受治疗的患者额外的药物警戒活动活动1：肝脏毒性/肺炎/ QTc间期延长/心动过缓/视觉障碍/ 肝功能损伤患者/肾功能损伤患者/老年患者/长期接 受治疗的患者计划

3、实施一项多国家批准后数据库监测研究 （A038）。活动2：QTc间期延长在A005患者中进行的亚组研究活动3：QTc间期延长研究A014.活动4：视觉障碍研究A001，修订#17活动5：肝功能损伤患者研究A012活动6：肾功能损伤患者研究（A020）活动7：与CYP3A抑制剂，诱导剂，底物，质子泵抑制剂或H2拮抗剂间的药物相互作用研究A001修订#18活动8：与CYP3A抑制剂，诱导剂，底物，质子泵抑制剂或H2拮抗剂间的药物相互作用研究A035上市后有效性研究不适用额外的风险最小化措施措施1：制定患者信息手册使患者用药者了解癌和X治疗，包括不良药物 反应和同X相关风险。它将解决所有相关不良药物

4、 反应，并着重关注视觉障碍和QTc间期延长。此外 还计划纳入肺炎和肝脏毒性相关信息。措施2：准备制定治疗指南考虑使其他专职医务人员（例如全科医师）了解X 治疗的相关方面。风险管理计划正文1.产品概述中国注册申请获批时 间YY年MM月DD批准文号略商品名（中/英文）A活性成分（中/英文）X规格与剂型胶囊剂:200mg, 250mg适应症 癌（与说明书一致）用量用法推荐剂量X推荐给药方案为250mg 口服，每日两次，持续用药。 只要患者能够从治疗中得到临床获益就继续治疗。无论 是否进食，都可以服用X。胶囊应该被整粒吞服。如果 漏服了一剂X，则应该在患者记起时尽快服用，但是在 距离下一次给药时间不足

5、6小时的情况下，患者不应该 服用漏服剂量。患者不应该为了弥补漏服剂量而在同一 时间服用2剂药物。剂量调整可能需要根据个体安全性和耐受性中断给药和/或减少剂 量。如果有必要减少剂量，则应该根据个体安全性和耐 受性将X的剂量减少至200mg，每日口服两次，如果有 必要进 步降低剂量，则减少到250mg，每日口服 次。是否有条件批准不适用全球首次获批时间YY年MM月DD备注不适用安全性概述2.1安全性概述汇总重要的已识别风险风险1：肝脏毒性风险2：肺炎风险3： QTc间期延长风险4：心动过缓风险5：视觉障碍重要的潜在风险风险1:肾囊肿风险2：水肿风险3：白细胞减少症风险4：神经病变风险5：生殖毒性风

6、险6：光敏感性重要的缺失信息人群1：肝功能损伤患者人群2：肾功能损伤患者人群3：老年患者人群4：儿童患者人群5：妊娠和哺乳妇女和育龄妇女人群6：服用CYP3A抑制剂/诱导剂、P糖蛋白底物，质 子泵抑制剂或H2拮抗剂的患者人群7：长期接受治疗的患者2.2目标适应症流行病学未见关于癌发生率的已发表数据。在美国（US），据估计，男性和女性 中癌的发生率分别为87.3和55.4/ 100,000。在欧洲，男性和女性的发生率分 别为83/100,000和46 /100,000，提示男性的发生率略高的趋势（在整个文献检索 过程中，均可观察到这一点）。研究发现：美国的白种人以及马来西亚的中国人的 癌发生率高

7、于其它种族群体。对于癌的癌组织学亚型，欧洲国家中，男性和女性的发生率分别为 3.5-26 / 100,000和1.1 - 18/100,000，女性的发生率始终低于男性。尽管文献中尚无癌的发生率，但是若干研究报告了癌患者中该突变的 流行率。在单项亚洲研究中，一般癌患者间，突变的流行率为4.9%。在 世界癌群体中，重排率为1.4%-13.5% ；流行率估计值略高可能是由于与 相关的关键临床和人口统计学特征的预筛选所致。在癌癌亚群体中， 突变流行率为0.45% -18.0%。在一定程度上，该范围的宽度可能是由于各国 间取样的差异，以及地区差异和不同的检测方法所致。文献中未见癌群体的存活率估计值。对

8、于总体癌患者，意大利研究中 1年存活估计值为89%，美国男性患者和女性患者则分别为51%和60%。比利时 研究报告粗略2-年存活率大约为30.8%。粗略5年存活率估计值为15-66%，在 癌百分数较高的群体中，估计值较低。在癌男性和女性患者中，粗略5年存 活估计值分别为51%和60%，男性和女性的存活率中位数的特点与相同，女 性中所观察到的存活时间（1.4年）长于男性（1年）。在涉及几十年内若干欧洲 国家患者的大型研究中，在诊断1年后以及对于患者中的年轻组而言，存活率 似乎更好。除了 70和以上患者（它们的存活率随着时间的延长而稳步上升），在 整个时间内，这些趋势都相对稳定。 癌的癌亚组患者中

9、，存活率似乎低于所有癌患者，粗略1年存活 率为38.9%- 64.9%， 癌患者的存活率较好。癌的癌亚组5年存活率 为18% - 28%，某些迹象表明这些比率随着时间的延长而增加。在患者中可能会发现大量合并症，如先前浸润性恶性肿瘤、糖尿病、心脏 病和健康相关行为（如吸烟）。对National Library of Medicine Entrez-Pubmed数据 库进行了主要文献和综述文章（报告被认为与相关的5种常见合并症的流行率 和死亡率：慢性呼吸疾病（包括慢性阻塞性肺病（COPD）和慢性支气管炎），夕卜 周血管疾病（PVD）,心血管事件（包括心血管死亡，非致命性心肌梗死（MI）， 非致命性

10、休克和充血性心衰）、糖尿病和人乳头状瘤病毒（HPV ）感染）进行了 检索。由于的流行病学数据非常有限，故将这些检索拓宽，以包括患者。 同时，因为文献提示多数患者患有癌，故也回顾分析了专门报告癌 癌患者合并的研究。（此处将详细检索结果略去，申办方提交正式文件时应包含）无X暴露时，人群中与11种重要已确认和潜在风险相关的发生率、流行 率和死亡率方面的现有文献。感兴趣的已确认风险为肝脏毒性、肺炎、QTc间期延 长、心动过缓和视觉障碍。感兴趣的潜在风险为肾囊肿、白细胞减少症、神经病变 和光敏感性。当 National Library of Congress Entrez-Pubmed 数据库中突变的患

11、者中这些风险的背景流行病学方面的文献时，拓宽文献检索以包括所有患 者。同时也总结（如果有）了癌患者中这些风险的数据，因为文献提示多数 患者均存在癌。当无法获得群体研究时，则对群体随机临床试验（未涉 及X）的安慰剂组或治疗组也进行了回顾分析并予以总结。由于各个临床试验间随 访事件差异非常低，故不能直接比较研究见的发生率和死亡率。（此处将详细检索 结果略去，申办方提交正式文件时应包含）2.3重要的已识别风险肝脏毒性MedDRA 术语：肝脏相关的检验结果、体征和症状（狭义标准化MedDRA查询词SMQ）胆汁淤积和肝源性黄疸（狭义SMQ）非感染性肝炎（狭义SMQ）肝功能衰竭，肝纤维化和肝硬化以及其他肝

12、功能损害相关病症（狭义SMQ）认定为 重要已 识别风 险的原 因风险机制：通过CYP3A的肝脏代谢是X消除的主要途径。非临床数据：在大鼠、家犬和猴子中，X给药长达3个月，未观察到 肝酶升高（ALT、AST和/或y-谷氨酰转】GGT）的组织学相关性。 在大鼠和家犬中证明了随X观察到的肝酶升高具有可逆性。临床：1、目标适应症特征：没有报告非小细胞肺癌患者中肝脏毒性流行率的研究。在临床试验中，一般肝脏毒性的发生率范围为0%到28.6%，细胞 溶解性肝脏毒性和胆汁淤积性肝脏毒性以及y-谷氨酰转肽酶升高的 比率也处于此范围内。更大范围的发生率范围可见于碱性磷酸酶升 高（0%至53%，1级毒性的发生率较高

13、）、转氨酶升高（0%至 40%）、胆红素升高（0%至40%，在 个单项IV期癌的 联合试验中的发生率不同寻常的高，为98.1%）、血清转氨酶升高（0%至43.8%, 1或2级毒性的发生率较高）。2、临床数据:研究A001和A005 （使用X 250 mg BID治疗的患者；N=588）：按严重程度（CTCAE级别）给出的可能兼有肝脏毒性的全因AE数目 （%）MedDRA PT1级2级3级4级总计丙氨酸氨基转移酶升36(6.1)18 (3.1)25 (4.3)5 (0.9)84 (14.3)高天冬氨酸氨基转移酶38(6.5)10 (1.7)13 (2.2)1 (0.2)62 (10.5)升高肝功

14、能异常2(0.3)1 (0.2)003 (0.5)肝功能检查异常1(0.2)02 (0.3)03 (0.5)血液胆红素升高1(0.2)001 (0.2)2 (0.3)Y-谷氨酰转移酶升高2(0.3)0002 (0.3)肝酶升高1(0.2)01 (0.2)02 (0.3)转氨酶升高2(0.3)1 (0.2)003 (0.5)细胞溶解性肝炎002 (0.3)02 (0.3)肝损害01 (0.2)001 (0.2)肝脏毒性001 (0.2)01 (0.2)高胆红素血症10001 (0.2)(0.2)肝脏疾病01001 (0.2)(0.2)肝周不适10001 (0.2)(0.2)AE总数111(18.

15、9%)来源：表 按严重程度（CTCAE级别）给出的可能兼有肝脏毒性的治疗相关性AE的 数目（%）MedDRA PT1级2级3级4级总计丙氨酸氨基转移酶升高30 (5.1) 17(2.9)204 (0.7)71 (12.1)(3.4)天冬氨酸氨基转移酶升33 (5.6)8(1.4)10051 (8.7)高(1.7)肝功能异常2 (0.3)1(0.2)003 (0.5)肝功能检查异常1 (0.2)02 (0.3)03 (0.5)Y-谷氨酰转移酶升高2 (0.3)0002 (0.3)肝酶升高1 (0.2)01 (0.2)02 (0.3)转氨酶升高2 (0.3)01 (0.2)03 (0.5)细胞溶解

16、性肝炎002 (0.3)02 (0.3)肝损害01(0.2)001 (0.2)肝脏毒性001（0.2）01（0.2）高胆红素血症1（0.2）0001（0.2）肝脏疾病01（0.2）001（0.2）AE 总数95（16.2）来源：表 研究A001和A005中可能兼有肝脏毒性的全因AE的结果汇总表（数目 %）风险已康复未康复a总计肝脏毒性50 (8.5)61 (10.4)111(18.9)来源：表（a）包括缺失结果和未知结果。因为样本量小，所以不适用于使用置信区间。不过，可能兼有肝脏毒 性的治疗相关性AE很常见，发生率为16.2%。3、识别和分析相关危险因素：未识别到特殊的风险群体或风险因素。可预

17、防性：尚未明了哪些患者在使用X治疗期间发生肝脏毒性的风险可能增力口。所有患者都应该每月测定一次转氨酶、总胆红素水平，出现临床指征时增加 测定频率。肝酶升高患者中的X剂量下调：在3-4级ALT或AST升高（M1级胆红素）的情况下，中断X给药，直到恢复到 2倍ULN的患者。老年人群在588例药物暴露量为X250 mg BID的患者中，只有83人（14.1%） 65 岁。在老年患者中的经验有限，与非老年人群相比，目前在老年人群中没有任何证 据表明安全性特征存在实质性差异。儿科人群尚未建立X在儿科患者中的安全性和有效性。儿童肿瘤协作组（COG）申办 的1期/2期研究（ADVL0912）正在复发性或难治

18、性实体瘤和间变性大细胞淋巴瘤 儿科患者中进行。孕妇和哺乳期妇女妊娠基于非临床研究，给孕妇用药时，X可能会对胎儿造成伤害。尚无使用X在孕妇中展开的充分且良好对照的研究。应该建议育龄妇女在接 受X用药期间避免怀孕。如果在怀孕期间使用这种药物，或者如果患者在接受这 种药物的期间怀孕，那么应该告知患者这对胎儿具有潜在危害。在治疗过程中以及治疗结束后至少90天内，应该使用适当的方法避孕。所有肺癌死亡病例中妇女约占四分之一。2011年，欧洲人群中育龄妇女 的潜在X暴露量估计值约为1,709。2011年后，估计每年可能有585例患有癌 的育龄妇女有可能使用X进行治疗。哺乳尚未明确X及其代谢产物是否在人乳中排

19、泄。因为许多药物通常都在人乳中 排泄，并且由于X暴露有可能对哺乳期婴儿造成严重不良反应，所以应该决定是 否终止哺乳或终止用药，同时须考虑药物对母亲的重要性。CYP3A抑制剂/诱导剂、P糖蛋白底物、质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂服用CYP3A抑制剂或诱导剂、P糖蛋白底物、质子泵抑制剂或H2受体拮抗 剂的患者中，X的用药经验有限。正在进行或计划进行研究以获取这方面的遗失信 息，包括研究A001第18次修订版，目的是探讨CYP3A抑制剂和诱导剂对X多剂 量药代动力学的影响，研究A035的目的是探讨质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂对 X药代动力学的影响使用X进行长期治疗的患者使用X进行长期治疗的经验有限。对

20、正在进行的以及已完成的研究项目继续 进行评价将会增加对X潜在长期治疗效应的了解。预测上市后存在超适应症使用的其他人群存在未批准癌症适应症的患者（表现为和对其它治疗无应答）或许可给与 X以试图治疗癌症。具有生物学理由或科学证据支持X的可能超适应症使用的其它肿瘤类型包括 ，而不是X靶标部位改变（除外），如和。已经报告初步抗肿瘤活性的其它肿瘤包括炎性肌纤维母细胞瘤，间变性大 细胞淋巴瘤和扩展大B-细胞瘤。公开发表文献中报告的其它肿瘤包括神经母 细胞瘤和炎性乳腺癌。除以外的X靶标的肿瘤部位改变（已经报告对其的初步抗肿瘤活性） 包括，以及。公开发表文献中报告的其它肿瘤包括 。所有这些癌症亚型的发生率低，

21、且和诊断试验并不广泛存在。因此， 预计X用于治疗非患者的风险低。申请单位无任何理由相信其他癌症类型存在显著不同的风险特征，或必须采用 专门的风险最小化活动。儿科使用目前仅限于研究中-启动的研究中，包括神经母细胞瘤、炎性肌纤维 母细胞瘤（IMT）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。由于儿科患者中的经验非常 有限，故X不太可能用于超适应症儿科情形。2.6需要进一步评价的风险将进一步开展研究对重要的己识别风险（肝脏毒性、肺炎、QTc间期延长和心 动过缓）进行真实世界研究；将在肝功能损伤、肾功能损伤、老年患者、长时间接 受治疗和儿童患者中开展临床研究（干预性或非干预性）以补充重要缺失信息；将 开展临床研

22、究对合并使用CYP3A抑制剂/诱导剂、质子泵抑制剂或H2拮抗剂对X 的影响开展研究。3.药物警戒活动3.1常规药物警戒活动常规药物警戒和风险管理活动是Worldwide Safety Strategy （WSS）Safety Surveillance and Risk Management （SSRM）部门的职责。在中，风险管理的定 义为全面主动地利用基于科学的方法学对风险进行鉴定、评估、沟通并使其最小化， 以建立并维持产品在患者中良好的获益/风险特征。风险管理活动定义由SSRM的Safety Risk Leads、及其领导的Risk Management Committees和安全性评估委员

23、会负责定义和协调。RMC为产品安全管 理团队，是一个跨职能的产品委员会，负责制定和保证旨在对产品风险进行鉴 定、评估、沟通和最小化的策略的执行。RMC是一个跨部门团队，通常在药物研发2b阶段为各候选药物而设立，并保 持至上市产品成熟。之后，在产品生命周期中，由SSRM Safety Risk Leads及其领 导下的安全性评估委员会继续对成熟产品安全进行管理。RMC成员，通常包括安 全利益相关者及其他部门的代表，可能依产品生命周期阶段而改变。RMC为进行中风险管理策略的分享/讨论，和安全性问题的预测、分析和答复 提供论坛。此委员会负责所有风险讨论文档的准备，尤其是RMP及风险评估和降 低策略（

24、REMS）文档。以下也属于RMC的职责：通过安全性数据定期审查（包括来自临床试验、自发报告、文献和其他相关 渠道的数据），对潜在安全性信号进行评估。通过新的流程和工具（例如数据捕获助手）的连续开发提高药物警戒效率， 以确保安全性监督和风险管理的持续改善。为定期（例如定期安全性更新报告PSUR）或临时实施的安全性审查/分 析提供风险管理。对以下内容进行监督：所有在RMP和REMS做出的承诺均已执行，对这些 活动的结局进行了正确的评估，和在必要情况下，RMP/REMS文档的修订已于上 市后生效。RMC不可或缺的一个部门为Core Working Groups （CWG），可能为特定活动 （例如上市

25、后监督数据、临床研究数据的审查和评估、流行病学活动、标签问题的 考虑或对监管部门质询的答复）的管理而设立。每个RMC CWG都是一个跨职能 的团队，通常由医疗、药品安全、风险管理方面的关键人员组成，负责药品的安全。 RMC和RMC CWG是对潜在信号进行审查和做出决定以对符合信号标准的不良事 件进行针对性分析和审查的主要论坛。RMC的活动和决策记录于它们的会议记录 中。用于药物警戒和风险管理活动的工具包括早期预警安全数据库，分析和统 计工具（），产品专用数据捕获工具，定期安全性报告和定期计划标签审查。 这些资源为目前申请人使用的安全数据库的数据存储、检索和分析能力提供了补充。 这些资源包括：确

26、保不间断积极及时地对不良事件报告进行采集、处理、随访和分析，与遵循安全安全标准操作程序（SOP）为最基础水平的药物警戒。这些措施反映了应 用于所有产品和报告不良事件的常规安全性监测。强制性研发阶段安全性更新报告（DSUR），定期报告（PR）, PSUR, IND年度报告（IND AR）和计划定期产品审查。对于X任何指定医学事件（DME）报告，将对安全数据库进行定期审查。 DME为预先定义的认为有临床重要性和通常同药物使用相关的医学事件。此外， 对于产品特异性针对性医学事件（TME，对X有重要性的事件），将对安全数据 库进行定期审查。对X的安全性特征进行持续监测，包括信号检测、安全性审查、标签更

27、新 和对监管机构提出潜在安全性问题的答复。对涉及X潜在安全性信号的全球出版医学文献进行定期审查。需要时召集适当的专家组为潜在的安全性信号评估提供指南。以及时的方式，对产品标识文档中的安全性信息进行更新。在适当时候提供标准医学信息信函解决经常提出的问题。评估和报告时间表每年准备DSUR和IND AR。PSUR的周期性以欧盟药品管理法9A卷为依据。 在适当情况下，申请人将同监管机构商榷以对值得关注的相关事件进行讨论。3.2额外的药物警戒活动计划中/正在进行的额外药物警戒活动额外药物警戒 活动名称实施目的和必要性实施计划关键节 点完成日 期条件性批准要求的强制性额外的药物警戒活动不适用不适用不适用不

28、适用监管机构要求的强制性额外的药物警戒活动不适用不适用不适用不适用申办方承诺/计划开展的其他上市后药物警戒活动计划实施一项 多国家批准后 数据库监测研 究（A038）对真实条件下接受X治疗的患者 中的肝脏毒性/肺炎/QTc间期延长/ 心动过缓/视觉障碍/肝功能损伤患 者/肾功能损伤患者/老年患者/长期 安全性进行研究。递交CSR2018 年第二季度作为研究A007 （参与 者为研究 A005中符合 参与条件的患 者）的一部 分，一项QTc 亚组研究正在 进行中继续对X的总体安全性进行监 o收集关于QTc间期延长频率 和严重程度的相关信息，尤其对 于症状性QTc间期延长。确定高 危人群。递交 A

29、005/A007 心电图亚组研究 的CSR2014 年第二季度研究A 14一项3期间、随机、开放标签研 究，对存在基因位点相关转 位或易位事件的既往未经治疗的 癌患者中X相对于或 的有效性和安全性进行研究。递交CSR，包括 ECG数据2016 年第二季度研究A001，修订#17视觉障碍（一种选择性酪氨酸 激酶抑制剂）1期安全性、药代动 力学和药效学研究，晚期癌症患 者经口给药。递交CSR2014 年第二季度研究A012一项1期研究，对肝功能损伤关于 X在晚期癌症患者中的药代动力学 和安全性影响进行评估。递交CSR2014 年第一季度研究A020一项1期、单剂量、平行分组研 究，对X（）在肾功能

30、损 伤受试者中的药代动力学进行评 估。递交CSR2012 年 10月研究A001，修订#18 （一种选择性酪氨酸 激酶抑制剂）1期安全性、药代动 力学和药效学研究，晚期癌症患递交CSR2015 年第三季者经口给药（CYP3A抑制剂和诱 导剂）。度研究A035一项1期、单剂量给药、随机、交 叉研究，对健康志愿者中埃索美 拉唑关于X药代动力学的影响（质子泵抑制剂或H2拮抗剂）进 行估计。递交CSR2013 年第三季 度已完成/终止的额外药物警戒活动不适用上市后有效性研究计划不适用风险最小化措施5.1常规风险最小化措施常规风险最小化措施适用于所有药物，包括产品包装、产品说明书等。常规风险最小化措施根

31、据所针对的风险列表说明:风险名称常规风险最小化措施肝脏毒性预计说明书对于风险最小化已足够。X禁用于重度肝功能损伤患者（参见【用法用量】、【禁忌】 及【注意事项】）。在治疗前两个月，应每月两次对肝功能进行 监测，包括ALT、AST和总胆汁酸，之后每月一次和在有临床 指征时进行，对于2级、3级或4级增高患者，重复检测频率更 高。对于出现转氨酶增高的患者，可参见【用法用量】。肺炎预计说明书对于风险最小化已足够。在临床试验中，X已同重度、威胁生命或致死性治疗相关肺炎建 立期相关性，在研究A001和A005中，其频率为4/386（1.0%）。所有病例均发生于开始治疗后两个月内。出现提示 肺炎肺部症状的患

32、者应接受监测。如果疑似肺炎应停止X治 疗。在诊断为治疗相关肺炎患者中，应排除其他肺炎病因并永 久性停止X治疗（参见【用法用量】及【注意事项】）。QTc间期延长已观察到QTc间期延长。对于有QTc间期延长病史或有易感性 的患者，或正在服用已知可使QT间期延长药物的患者，使用X 须谨慎。这些患者在使用X时，应考虑定期进行心电图和电解 质检测。对于出现QTc间期延长的患者，请参见【用法用 量】。心动过缓预计说明书对于风险最小化已足够。在临床研究中已有心动过缓的报告；因此当联用其他减慢心率药 物时（例如非二氢毗啶钙通道阻滞剂，例如维拉帕米和地尔硫 卓，0受体阻滞剂，可乐定，胍法辛，地高辛，甲氟哇，抗胆

33、碱 酯酶剂，毛果芸香碱），因心动过缓风险过大，使用X须谨 慎，请参见【药物相互作用】。视觉障碍在说明书中，视觉障碍被列为很常见的不良反应。如果视觉障碍持续存在或加重，说明书中还推荐进行眼科评估。如果视觉障碍持续存在或加重，应考虑眼科评估。参见【不良反 应】。肾囊肿预计说明书对于风险最小化已足够。在说明书中，肾囊肿被列为罕见的不良反应。单纯性肾囊肿常见于老年患者。但在接受X治疗的6名患者中 相对突然发生的复杂肾囊肿为预期之外。尽管已经进行了有限研 究（抽吸，粗针活检）以获得更多关于观测囊肿精确性质的相 关信息，目前尚不清楚其准确临床意义。尚未建立囊肿同异常尿 液分析，肾功能或恶性肿瘤证据的相关性

34、。由于6名报告肾囊肿 的患者中4名之前即存在肾囊肿，接受X治疗的患者人群出现 扩展复杂囊肿的风险可能增加。考虑到上述不确定领域，及缺乏 同报告肾囊肿相关有临床意义不良作用的证据，认为目前的常规 风险最小化活动已经足够。水肿预计说明书对于风险最小化已足够。在说明书中，水肿被列为很常见的不良反应。所有不良反应严重 程度均V3级。参见【不良反应】。白细胞减 少症预计说明书对于风险最小化已足够。在说明书中，白细胞减少症被列为常见不良反应。参见【不良反 应】。根据肝脏毒性剂量调整，建议进行以下剂量调整：3级白细胞减少症：停用X直至分级M2，之后按相同给药方案继续。4级白细胞减少症：停药直至分级M2，之后继续200mg每天两次。如果再次出现4 级白细胞减少，应停药直至分级 2,之后继续250mg每天一 次。如果再次出现4级白细胞减少，必须永久停止X治疗。神经病变预计说明书对于风险最小化已足够。在说明书中，神经疾病被列为很常见的不良反应。参见【不良反 应】。生殖毒性预计说明书对于风险最小化已足够。应建议有生育能力的女性在接受X治疗期间避免怀孕。在治疗 期间应采取充分的避孕措施，并至少持续至治疗结束后90天。 在向妊娠妇女给药时，X可能导致胎儿损伤。动物研究已证实 其生殖毒性（参见【药物相互作用】、【孕妇及哺乳期妇女用 药】及【药理毒理】）。尚无妊娠妇女使用X治疗的