分子预防环境医学[砷](共13页)

1、PAGE PAGE 15分子预防环境(hunjng)医学砷圣玛利安娜医科大学预防(yfng)医学、助教授山内 博联系地址216-8511川崎市宫前区菅生2-16-1圣玛利安娜医科大学预防医学(yxu)教室Tel &Fax：044-977-0268E-mail： HYPERLINK mailto:h2yamamarianna-u.ac.jp h2yamamarianna-u.ac.jpI、社会背景砷化合物从中世纪欧州至今一直是用作他杀、自杀的具有(jyu)代表性的毒物，著名的有三氧化二砷（亚砷酸：As2O3）。三氧化二胂是炼铜或有色金属精炼时的副产品，多用于农药（砷酸铅、砷酸钙）、除草剂、枯叶剂

2、（二甲胂酸；二甲基次胂酸）、木材防腐剂（CCA；铜、铬砷合剂）等的原料。各国在1960年代禁止使用砷农药，但是仍在葡萄园、果园中使用过。除草剂用于果园除草、枯叶剂在棉花收获期使用。为驱除白蚁，CCA长期作为木材防腐剂，用于房屋的地基、电线杆、铁道枕木等，现在(xinzi)，对这些废弃的木材进行焚烧处理，有可能造成大气污染和土壤污染。近年来，工业界对砷化合物的需求有增无减，半导体工业和液晶玻璃工业都使用。半导体工业对砷化合物的需要有2种倾向，一是用以砷化镓（GaAs）和砷化铟（InAs）为主体的III族-V族化合物半导体。这些(zhxi)砷类半导体物质用在光通信的电子装置上。对人产生的生物影响是

3、存在制造过程（晶块和晶片制造）中的职业性暴露，另外，在对使用这类半导体的产品的废弃物进行处理作业中也伴随着危险。在现实中，发生过由于GaAs在酸作用下形成的胂（胂化氢）所引起急性中毒。另外，硅半导体制造中作为掺杂剂添加胂是不可缺少的，使用着胂。胂与无机砷化合物的毒性不同，溶血毒是其特征，由于强毒性，工业界在摸索向有机胂的转换。在液晶玻璃工业中虽不太清楚是否使用胂，但是，为增强玻璃的透明度（除气泡剂）需添加不足1%的三氧化二砷。在发展中国家中职业性砷暴露问题，存在于古老型工业诸如炼铜厂和有色金属冶炼厂的工人们当中，慢性砷中毒仍有发生。过去，将多种无机和有机砷化合物合成，用于治疗梅素、感染病、寄生

4、虫等药品及强壮剂等。现今，三氧化二砷对癌细胞的过敏毒性作用受到注目，在美国和中国用于治疗急性白血病（APL：急性前骨髓球性白血病），并取得成果1)。最近，我国部分医疗机构也已开始临床试验。此外，硫化砷（硫磺）自古以来就用于东方医学，被各国采用，有关于长期使用者的慢性砷中毒和死亡事例的报告。过去，砷化合物造成的健康伤害是由于职业性暴露、食品污染、药品、自杀、他杀等等原因引起的。近年来，环境性的慢性砷中毒在印度、孟加拉、中国、泰国、墨西哥、智利、阿根廷都有发生，最近在尼伯尔、越南、柬埔寨也有发生，已成为以亚洲和中南美等国家的严重社会问题。慢性砷中毒的发生原因是从20-30年前开始地下水（井水）受到

5、来自自然界的无机砷的污染。在智利和泰国，与开矿作业造成的砷污染有很大的关系。这些国家的慢性砷中毒患者，包括潜在的患者总数估计超过5000万人，其中印度、孟加拉（4000万人以上）、中国（200-300万人）受害最深（资料1）。也就是说，环境性砷暴露造成的慢性砷中毒正以人类从未经历过的规模发生，但是，尚未见到当事国和国际机关采取有效措施，受害仍处于逐年增加的趋势，地下水的无机砷污染的原因很复杂，砷供应源原本是岩浆，从因太古时代火山活动而产生的含有砷的岩盘中熔出的无机砷污染地下水和地表水。另一方面，类似化石燃料的生成，含砷的海洋生物的堆积物也是原因之一。无论哪种情况，饮用在含有无机砷的地层挖掘出的

6、井水的人成为受害者。在中国贵州省使用砷含量高的煤。由于他们习惯使用煤进行家庭取暖，因此，室内受到无机砷污染。另外，由于有在火炉上烘烤玉米和辣椒的习惯，造成农作物的有机砷污染。这样因无机砷经气管和经口的暴露产生的慢性砷中毒患者约有20万人。慢性砷中毒在健康伤害方面有两大问题，作为一般毒性的在掌心(zhngxn)和脚心产生的角化症，因角化症的疼痛防碍患者生活和劳动，并被他人认为是“懒病”而精神(jngshn)上受打击。其次是砷的致癌性。致癌性的潜伏期在30年以上，现实中，在智利，无机砷暴露开始于1960年代，现在观察到皮肤癌和肺癌频繁发生2）。亚洲和中南美各国砷暴露期间几乎不满30年，今后，经过5

7、到10年就有可能(knng)发生致癌性急剧扩大的危险。在这样的背景下，开始强烈地认识到为减轻在慢性砷中毒发生区域的致癌性制定预防和改善计划的必要性。在我国除职业暴露引起的健康伤害问题以外，还存在两个问题（资料2）。其一是，长期饮用温泉水和温泉水作为食品材料的习惯在广大的国民中有扩大的趋向，从砷中毒学知识的角度看应判断为是危险的行为。现在，以全球规模发生的慢性砷中毒的原因是无机砷，这种砷的起源是地下的岩浆。温泉水与火山活动有密切的关系。成为慢性砷中毒发生原因的井水的砷浓度和化学形态与温泉水非常类似。另一个问题是与日本人饮食文化有深刻关系的海产物中含有的高浓度砷化合物对生物产生的影响。从鱼贝类中检

8、测出的砷是毒性低的砷甜菜碱（(CH3)3AsCH2COO-）虽然没问题，但是从海藻类摄取的无机砷（洋栖菜）和砷糖化合物（二甲基砷化合物：海带、裙带菜等）有毒性。最近，使用二甲基砷酸及其化合物进行动物试验，肯定地确认发生膀胱癌和皮肤癌。也就是说，考虑到日本人从海藻类摄取的二甲基砷化合物和无机砷的摄取量和频率，对身体的影响不可忽视。也有一些外国禁止从日本进口海藻类。第一次世界大战以后，砷化合物被用于制造(zhzo)多种化学武器，其中有可致皮肤极大伤害和人员死伤的糜烂剂路易士毒气（氯乙烯氯胂：C2H2AsCl3），致战斗力低下(dxi)的喷嚏(pnt)剂（二苯基氯胂：C12H10AsCl，二苯基氰胂

9、：(C6H5)2AsCN）。现在，在中国和我国，因这些用于化学武器的砷造成的中毒死亡和慢性中毒事件正成为重大的社会问题。II、危害评价在人的生活环境和劳动环境中存在着各式各样的砷暴露，产生对健康的危害。虽然存在于生活环境和生物体内、劳动环境中的砷化合物不仅仅是无机砷，并且，砷的毒性根据化学结构和化学形态的不同而异，但现状是以无机砷为基础设立有各种标准。与人的健康有关的砷和砷化合物（假定为无机砷和化合物）的环境基准是，地下水的水质污浊的基准为0.01mg/L；工厂和矿山、废弃矿山的排放基准为0.1mg/L。但很矛盾的是，对于全国的温泉设施排放的温泉水还未制定任何标准。土壤污染的环境基准是，从检测

10、液1L中检测出的砷的标准为0.01mg以下，在1kg农业用地的土壤中为15mg以下。一般环境中的大气砷标准还未规定，但是，从全国定点观测站所得的测定值上看，环境中砷浓度一般在10ng/m3以下。自来水法规定的水质标准是0.01mg/L。在发展中国家，使用旧的WHO标准0.05mg/L，对此，考虑到砷的致癌性，也有对现行的0.01mg/L还应该降低的议论。我国的职业性砷暴露容许浓度为0.003mg/m3（致死的危险量10-3），是致癌性物质，划分在第一群中。美国的劳动标准监督官会议（ACGIH）的TLV-TWA（时间负载平均值）为0.01mg/m3，划分在致癌物质类。ACGIH提议的对职业性砷暴

11、露的生物学暴露指标（BEIs）是尿中砷（无机砷、甲基砷和二甲基砷的总和）35gAs/g creatinine。我国砷的容许浓度为0.1ppm(0.032mg/m3)II-1 砷暴露的评价法和砷分析作为急性、慢性砷中毒和职业性砷暴露的生物学暴露指标的有效评价法是尿中砷的化学形态测定。据此可区别中毒性砷（无机砷、甲基砷、二甲基砷）与来自鱼贝类的无毒砷（三甲基砷：砷甜菜碱）。但是，海藻中所含的无机砷（洋栖菜）和砷糖（尿中代谢物为二甲基砷）与职业性暴露的无机砷和无机砷代谢物相同，使测定值混乱。因此必须在这项检查的至少24小时前禁止摄取海藻类。头发中砷的测定作为检测因口服砷引起的急性和慢性砷中毒的指标是

12、有效的方法。可是，在职业性砷暴露时，由于无法区分头发外部污染的砷与体内的砷，测定值的可靠性差。在不洗净头发的状态进行砷检测时，其测定值可作为作业环境的砷污染指标。在半导体工业等尖端工业的砷操作场所，由于作业工程和设备的特殊性对作业者的暴露形态是局部的，而且存在复杂的因素，只凭容许浓度进行的作业管理是不充分的，因此，最可靠的是采用尿中砷的分学形态分析的生物学暴露指标。在砷的化学形态测定(cdng)中确定了自动化超低温捕集还元气化(q hu)原子(yunz)吸收分析法和高效液相色谱法高频等离子体质谱法（HPLC-ICP-MS）。II-2 日本人健康者的尿和头发中砷浓度与欧美人相比，日本人的尿中砷浓

13、度由于饮食生活的不同要高数倍。原因是摄取海产物在日本饮食文化中是不可缺的。对多食海产物的健康者和从事渔业者的尿中砷浓度的调查表明，发生3种中毒性砷的总和超出1000g AS/g creatinine现象的频率极高。根据笔者测得的248名健康者的平均尿中砷的浓度为149129gAs/g creatinine（无机砷2.4%，甲基砷1.3%，2甲基砷26.8%，砷甜菜碱69.1%），尿中砷的浓度有随着年龄的增长而有上升的倾向。这种现象不是砷在体内的积累，而是决定于海产物摄取增加等饮食习惯。从在都市中居住的100名健康者中测得的平均头发中总砷浓度为0.080.04Gas/g3）。III. 生物影响I

14、II-1 急性砷中毒急性砷中毒大部分是经口摄取无机砷造成的，对人的半致死量（LD50）从过去事故和自杀事例中推测约为23mg/kg（成人为100-300 mg）。急性中毒的发病症状，与摄取的砷的物理性有关，摄取结晶时，在肠道内的溶解时间需数小时 ，而摄取溶解的砷时则5-10分钟后出现腹痛、腹泻等消化器官的病状，23天后消失（资料3）。多量摄取结晶性砷时，在腹部单纯X射线摄影中由于砷具有半金属的特性，是X射线非透射性物质，可以进行观察。在重急性砷中毒和致死的病例中由于砷促使末梢血管扩张，产生血压急剧下降，导致休克状态。急性中毒的治疗药中British-Anti-Lewisite(BAL)有效，最

15、好是一日内使用。大量的输液由于在控制血压的同时，还可促进砷的尿中排泄是有益的方法。之后的症状，依据摄取的砷量而发病；出现心电图异常（QT波延长、T波下降）、咽喉部干燥感、白血球减少、皮疹（特别是汗较多的各部位）等。肝功能损害（GOT、GPT值上升，还有-GTP值无变化）数日后出现，此后，重患者的指甲由于指甲成长受阻，出现白线（错位线）。无机砷的急性中毒中未见中枢神经的伤害。胂是无色有蒜味的气体状物质。胂中毒时由于破坏血液的血红蛋白，出现赤褐色的血红蛋白尿，甚至会因急性肾衰竭而死亡(swng)。重患者必须进行换血和血液透析等治疗。使用BAL的螯合剂治疗无效。III-2 慢性(mn xng)砷中毒

16、慢性砷中毒的发病(f bng)症状取决于暴露量。美国环境保护部（US-EPA）对慢性砷中毒的最小影响量（Lowest Observed Adverse Effect level: LOAEL）定为700-1400g/day（体重70kg者），无作用量（No Observed Adverse Effect Level: NOAEL）定为0.8g/kg/day (70kg体重为56g/day)。笔者在中国的慢性砷中毒的疫情调查（资料4-7）中确认一天的无机砷暴露量约0.5mg时，数年连续暴露 而发病，主要的症状是腹部、躯干部产生色素沉着和色素脱落，接着手掌和脚心出现角化症（56年），可是，一天的暴

17、露量高至35mg时，未出现阶段性的症状，在色素沉着和色素脱色素的同时期发生角化症。慢性砷中毒患者中在无机砷的暴露中和暴露经历者中，经过约30年的患者群中也出现博温氏病（癌前皮炎）和皮肤癌的发病。虽然不象皮肤伤害那样一律发病，但也能观察到末稍神经炎和循环器官障碍等。过去，慢性砷中毒的治疗，不认为BAL有效，甚至，也不知道有什么有效的治疗药。笔者在中国实施了对慢性砷中毒患者，不使用任何治疗药，只采取抑制砷的暴露量，改善以手、脚心角化症为主体的皮肤伤害的计划。患者的砷暴露量降至100g/day以下时，半年后角化症有显著的改善，经过一年得到进一步恢复，手、脚因脚化症造成的疼痛消失。取得慢性砷中毒的改善

18、效果。III-3 砷暴露和致癌性砷的致癌性在动物实验中未得到证明，产生机理也不清楚。只在人类疫学调查上认为有因果关系。国际癌症研究机构（IARC）评价中肯定的致癌性有两种情况，首先是长期饮用被无机砷污染的井水的人和使用含砷药品的人患皮肤癌，再就是，高浓度职业性无机砷暴露者患呼吸器官癌。一般无机砷致癌的潜伏期约在30年以上。过去，在砷致癌性的议论中关于引发剂和促催化剂作用的问题未得出结论。对此，在最近的研究中指出了影响砷致癌性的引起氧化性DAN损伤的生物体内的甲基化、过剩使用还原型谷胱甘肽（GSH），以及游离基反应等的重要性。生物体内甲基化与氧化性DNA损伤的关系，推测是在生物体内进行的恒常(h

19、n chn)DNA甲基化与无机砷的甲基化，其甲基供给体（S-腺苷基蛋氨酸；SAM）通用，砷化合物的过剩摄取使DNA甲基化的反应混乱，结果发展成氧化性DNA损伤4）。其次是，生物体内的甲基化反应中由于不论哪种砷都必须是3价形态，在还原5价砷上GSH的作用很重要。例如(lr)，也有这样的见解5），在无机的5价砷的甲基化反应中必须进行3次使用GSH的还原反应，因过剩(gushng)使用而产生的GSH枯竭也会影响到DNA损伤。进一步确认因无机砷的代谢物二甲基砷（二甲胂酸）的过剩投入而产生皮肤癌5）和膀胱癌7），在动物试验的致癌性证明中取得了肯定性进展。推测这是因为在生物体内的二甲基砷在进一步的代谢过程

20、中发生的游离基反应。另一方面，砷化合物的致癌性受DNA损伤修复的影响，具有代表性的癌抑制遗传因子的P53遗传因子的功能和作用受到注目8、.9）。作为砷暴露的致癌性的危险评价的研究之一，笔者就砷暴露与氧化性DNA损伤的关系，在急性和慢性砷中毒患者中进行了研究。急性砷中毒的事例是以因摄取三氧化二砷造成的集体急性砷中毒患者（52名）为对象。根据尿中8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）的浓度进行氧化性DNA损伤的评价（资料8）。观察患者尿中8-OHdG浓度的随时间的动态变化时，三氧化二砷摄取后，1周内患者群的尿中未明显检出8-OHdG，但是，从第10天起有值上升的倾向，第30天达到最高值。患者群的尿中8-

21、OHdG随着砷从体内消失而逐渐减少。约半年后，恢复到健康者的值的范围（图1）（资料9）。另一方面，中国的慢性砷中毒患者有严重的角化症和色素沉着与色素脱色等症状。在未观察到致癌性的对象者中DNA损伤根据尿中8-OHdG浓度进行评价。患者群的尿中8-OhdG浓度与中国和日本的健康者值比较，是统计学上具有意义的高值。为此，对该患者群的DNA损伤的恢复进行研讨的结果，确认砷暴露在100g/day以下时，约一年后恢复到正常值。这样的研究成果可应用于致癌性的危害管理和发生机理的解释了解。IV 体内(t ni)动态和机理IV-1 吸收(xshu)和代谢无机砷和甲基砷化合物被消化道和呼吸器官吸收，消化道的砷化

22、合物的吸收率高达90%，另一方面，呼吸器官的吸收受砷化合物的溶解性和粒子大小的影响。虽然(surn)很少经皮肤吸收砷，但是皮肤吸收胂和三氯化砷。一般的砷化合物的毒作用不是积累毒而是细胞毒。砷对含SH基的酶形成螯合化合物，产生酶活性阻碍。这种作用与甲基砷化合物相比，无机砷较强，特别是无机的3价砷（三氧化二砷；LD50，30mg/kg，鼠、经口）最强。但是，1999年以后，根据美国EPA10.11)和阿里措那大学研究者的报告，无机的3价砷的代谢物3价的甲基砷（monomethy1asrsonous acid:MMA3+1）和二甲基砷（dimethylarsinous acid :DMA）毒性更强，

23、开始了有关3价甲基砷化合物的毒性学机理的新研究。已知砷甜菜碱是与SH基结合弱、毒作用低的砷化合物（LD50:10000mg/kg、鼠、经口）。从人和实验动物的研究中得出，砷化合物在肝脏中为3价形态，S-腺苷基蛋氨酸（SAM）作为甲基供给体起作用，如图2所示的代谢过程进行。甲基化的作用机理的研究也有了缓慢进展，明确了因砷转移酶产生的酶变换14），以这此为基础，开始研究一般毒性和致癌性的机理。总结一下影响人类健康的无机砷和甲基砷化合物，无机砷有3价砷（arsenite, AS3+）和5价砷（arsenite, AS5+），已知具有代表性的AS5+中的三氧化二砷（亚砷酸）、AS5+中的砷酸。甲基砷化

24、合物有一、二、三甲基砷化合物，其中，甲基砷（MMA）和二甲基砷（DMA）中有3价（MMA3+、DMA3+）和5价（MMA5+、DMA5+）的化学形态。而三甲砷化合物中已明确化学结构的有三甲基砷氧化物和砷甜菜碱。在人体中的无机砷的最终代谢物已确定为二甲基砷。对此，在动物实验中过剩投入二甲基砷，则进一步甲基化，一部分变换为三甲基砷氧化物，另外，已确认这种三甲基砷氧化物的一部分还原，生成三甲基砷。在哺乳动物的体内没有生成砷甜菜碱，它的由来是动物浮游生物生成的砷甜菜碱的食物链的结果。另一方面，二甲基砷与糖结合(jih)的砷糖化合物有各种化学结构（5），而且大量(dling)含在海藻类（海带，裙带菜等）

25、中，是日常摄取几率高的砷。关于砷糖化合物的体内动态，在动物实验中确认代谢为二甲基砷从尿中排泄（6）。虽然同样(tngyng)是海藻类，但是洋栖菜所含的砷的主体是无机砷。生物体内生成的无机砷代谢物甲基砷化合物和从鱼贝类摄取的甜菜碱是化学性稳定的物质，在哺乳动物体内几乎不产生脱甲基化。但是，在自然环境中存在很少地分解这类甲基砷化合物的微生物。IV-2 分布与排泄砷化合物一般是排泄快的物质，比较脏器和组织中的砷浓度，易分布在肺、肝、肾、脾、皮肤、头发等中17）。其中砷甜菜碱没有确认在人类的头发或动物的体毛中积蓄。砷化合物在成年人脑中的分布很少；但是，在脑一血液关门未成熟的胎儿和低年龄人的脑组织中砷的

26、分布有增高的倾向。砷化合物是容易通过胎盘的物质，向胎儿转移。由于胎儿向羊水排泄砷化合物，在体内没有过剩的积蓄，但这并不否定生物体影响。砷化合物大部分通过肾脏向尿中排泄，一部分从粪便、头发、皮肤、汗中排泄。向尿中的砷排泄模式呈现三相性，第一相的半减期在人与动物实验中略有不同，使用田鼠试验求出的值是无机砷为28小时，甲基砷化合物约为5-6小时，砷糖化合物用羊试验为17小时。由此可以认为砷化合物是容易排泄的物质。IV-3 急性和慢性砷中毒患者的砷排泄关于因摄取三氧化二砷造成的急性砷中毒患者的尿中砷排泄模式，以63名患者所得的结果进行了概括（资料10）。确认在摄取早期，三氧化二砷的无机3价砷（arse

27、nite:AS3+）的排泄比率高（89%），但是随着时间推移，三氧化二砷的最终代谢物三甲基砷的比例有提高的倾向。急性砷中毒发病初期尿中砷浓度高，第1天为9029，第10天为1148g AS/g creatinine，此后，恢复到正常值范围是在摄取后的第23个月（图3）。尿中砷排泄形成长期的原因推测是摄取的三氧化二砷的一部分氧化成5价砷，由于5价砷在骨组织中的积蓄，因此向体外排泄需要较长时间。头发是砷的排泄经路，中毒患者的头发中砷的浓度在摄取三氧化二砷后，慢慢上升，在第1-2个月达到最高值，最重的患者值为2.13g AS/g。随着体内砷的排泄，头发中砷浓度也同步减少。慢性砷中毒患者尿中砷浓度依据

28、(yj)井水中的砷浓度和摄取后的时间而变化。笔者调查的在中国的慢性砷中毒患者的尿中砷浓度通常在100-3000g AS/g creatinine的范围(fnwi)内8)。由于中国内陆部的患者(hunzh)的饮食习惯，几乎没有从海洋性鱼贝类的摄取，检测不到尿中砷甜菜碱。慢性砷中毒患者的头发中的砷浓度，由于从井水中摄取无机砷，有上升倾向，观察到较多的是不足3g AS/g的砷浓度。V 人类与动物的种类差无机砷在生物体内甲基化是已在哺乳动物中确认的反应。确认无机砷在人类体内甲基化已经过约25年，但是，甲基化能力的人种差别、年龄差别、性差别等各种问题尚未解决。从人种考虑对无机砷的甲基化能力进行评价的研究

29、很少，有过Vahter等19)关于阿根廷的女性印地安人甲基化能力略低的报告。笔者20)对智利、墨西哥、中国的慢性砷中毒患者的无机砷甲基化的比较研究的结果，认为甲基化遗传因子的解析有可能对致癌性和慢性砷中毒的重病程度有影响。另一方面，与人类接近的黑猩猩的能力较低，而绒猴几乎没有甲基化能力。最近，对灵长类全面进行细胞水平的甲基化能力比较的结果表明比人类的甲基化能力差得很远，但是，对它的机理尚不清楚。对此，从对家畜（牛、羊）和啮齿动物（鼠、大白鼠、田鼠）、犬、兔的无机砷代谢试验的结果表明这些动物都存在甲基化能力，也就是说，应理解为根据动物种类的不同，甲基化能力也有所不同。一般的哺乳动物的胂排泄都比较

30、快，只有大白鼠特别。大白鼠的红血球与砷化合物（主要是二甲基砷）的亲和性极强，红血球的寿命时间的结合持续，体外排泄缓慢，存在与人类及其他动物不同的作用机理。无机砷化合物的致癌性从人类疫情研究中得到肯定，以实验动物的证明却处于在长期的研究历史中未取得成果的不可思议的现状。最近，确认二甲基砷化合作投给先天性无胸腺小鼠产生皮肤癌6)，给大白鼠产生膀胱癌7)，在动物实验的的癌性研究上取得一定进展，然而在选择适于致癌实验动物上，未达成统一的见解，另外，这些研究结果可否应用于人的评价上还是待解决的重要课题。VI文献1) Zhu Q, Zhang JW, et al., Blood, 99, 1014-102

31、2, 2002.2) Hopenhayn-Rich C, Browning H, et al., Environ. Health Perspect. 108, 667-673, 2000.3) Yamauchi H, Takahashi K, et al., Am Ind Hyg Assoc J. 50, 606-612, 1989.4) Mass MJ, Wang L, Mutat Res., 386, 263-77, 1997.5) Sakurai T, Qu W, et al., Chem Res Toxicol. 15, 629-37, 2002.6) Yamanaka K, Mizo

32、l M, et al., Biol. Pharm. Bull. 24, 510-514, 2001.7) Wei M, Wanibuchi H, et al., Carcinogenesis. 23, 1387-1397, 2002.8) Mass MJ, Tennant A, et al., Chem. Res. Toxicol. 14, 355-361, 2001.9) Filippova M, Duerksen-Hughes PJ, et al., Chem. Res. Toxicol. 16, 423-431, 2003.10) Styblo M, Del Razo LM, et al., Chem Res Toxicol. 12, 560-566, 1999