细胞与分子免疫学

1、第14章细胞凋亡与免疫PCD, programmed cell death第一节细胞凋亡概述诱导凋亡制剂：1、Ca+/Mg+：为内源性DNA内切酶所依赖，Zn2+能拮抗之.2、糖皮质激素：常见的凋亡诱导剂，机制为促进凋亡相关蛋白质合成，可被蛋白合成抑制剂抑制。3、细胞因子：:IL-2:可增强Fas途径介导的AICD,增加FasL的转录和表达，并抑制FLIP(Fas信号抑制剂)的转录和表达:IL-10:可通过Fas/ FasL,使活动型SLE病人PBMC凋亡IL-12:促进TNF /TNFR途径引起的凋亡；iFN-y :使高表达IFN-Y R的T细胞凋亡；TNF、TGF- P :促进凋亡。4、

2、抗原：Ag结合sIgM, sIgM交联，PKC激活，胞内钙库释放，诱发细胞凋亡。5、抗体：抗sIgM、Fas、CD3/TCR、CD4、CD8 CD23等抗体诱导表达相应膜抗原的细胞发生凋亡。6、超抗原及丝裂原：SAg金葡菌肠毒素诱导胸腺内DP细胞凋亡，PWM诱导T细胞凋亡抑制凋亡制剂细胞因子：.IL-2：可抑制糖皮质激素诱导的Th1细胞的凋亡，其抑制凋亡的机制可能是通过蛋白激酶C(PKC)活化途径实现的;.IL-4:可抑制糖皮质激素诱导的Th2细胞凋亡。这可能是通过bcl-2的高表达或通过活化PKC途径实现的；.IL-10:可抑制感染细胞的凋亡；.IL-12:可抵抗60Co，Y射线引起的小鼠骨

3、髓细胞凋亡；IFN -Y :抑制低表达IFN Y R T细胞凋亡。免疫相关的凋亡信号转倒DR介导的信号途径caspase :含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶caspase 家族：酶作用点为天冬氨酸残基caspase以酶原形式存在于胞内-激活-剪切caspase-2,8,10,9 为起始(上游)caspasecaspase-3,6,7是凋亡效应(下游)caspase. caspase -3可以激活DNA降解酶，降解DNA导致细胞凋亡FasL+Fas Fa多聚体化Fas-DD+DD-FADD(Fas associated protein with death domain)(N 端)FADD-DED+D

4、ED-proCaspase8(10)-DISCCas8(10)活化tBid一剪切和激活下游Cas pase释放细胞色素C,pro-Cas2,3,9激活 Cas3、6、7 激活 Cas9 apoptosis线粒体途径线粒体是各种死亡刺激的感受器。促凋亡信号如DNA损伤、生长因子去除以及大部分化疗药物通常可诱导线粒 体释放细胞色素C(cytochrome-c，Cyt C)和其他促凋亡多肽,释放的Cyt C与凋亡蛋白酶激活因子1(Apaf1)相结合，促 使Apaf1形成寡聚体。在ATP/dATP存在下，Apaf1招募procaspase- 9聚集形成称为凋亡体(apoptosome)的复合体, pr

5、ocaspase 9通过自我活化产生具有活性的caspase- 9.最终导致细胞凋亡。调控机制1、Bcl-2家族：。抑制凋亡/促进增殖：bcl-2、bcl-xl等阻止线粒体外膜通透化，从而阻止cyto-c释放。bcl-2为原癌基因，凋亡抑制基因通过抑制细胞内内源性氧族的产生而抑制凋亡抑制P53,c-myc的凋亡作用，抗激素、辐射等诱导的凋亡.bcl-2/bax抑制凋亡；bcl-xl与bcl-2有协同作用促进凋亡:分为二个亚类：bax、bak 和 bcl-xs 等，bad、bim、bid 等,bax,bcl-xs促进凋亡；bax/bax促进凋亡激活线粒体，膜通透性改变，释放cyto-c激活cas

6、pase-9途径一凋亡。2、 IAP (inhibitor of apoptosis protein)抑制线粒体活性；IPA 结合、抑制 cas-3,6,7；抑制 cas-9 的作用。3、AIF ( apoptosis inducing factor)Endo G(endonulcease G)由线粒体释放，介导非caspase依赖的染色体浓集和DNA片断化，促进凋亡。(三)颗粒酶B径颗粒酶B (丝氨酸蛋白酶)剪切激活caspase-3 apoptosis剪切Bid一线粒体释放cyto-capoptosis第2节 细胞凋亡与免疫生理免疫细胞的凋亡主要涉及两条途径；即DR途径和忽视所致死亡(de

7、ath by neglect)忽视死亡:免疫细胞缺少或丢失赖以生存的外来刺激信号，继而通过线粒体途径所致的凋亡。如淋巴细胞缺乏细胞因子、抗原的刺激而发生的凋亡。.阳性选择，DP不能与MHC分子结合，经bcl-2途径凋亡；阴性选择，经Fas及Bim凋亡； CK(IL-10,TGF)、糖皮质激素等参与调节胸腺细胞的凋亡。细胞凋亡与外周免疫自稳活化诱导的细胞死亡(AICD)生物学意义:清除过量的活化T细胞 清除激活的自身反应性T细胞死亡忽略途径:由细胞因子撤离引起，发生于免疫应答末期。抗原刺激减弱，IL-2,IL-2R水平降低，活化信号 缺乏，致凋亡。生理学意义：维持机体的免疫稳定。2、凋亡与成熟B

8、细胞生发中心表达低亲和力BCR的B细胞和自身反应性B细胞，经Fas/ FasL途径凋亡。第3节细胞凋亡与自身免疫病一、细胞凋亡参与自身免疫病的发生自身反应性淋巴细胞凋亡受阻；胸腺Fas/FasL表达异常bcl-2基因功能异常致凋亡受阻；二、细胞凋亡与病毒感染1、凋亡与抗病毒感染免疫防御机制/诱导病毒感染细胞凋亡：病毒感染激活细胞，产生P53,TNF-a ；感染细胞信号转导系统紊乱；CTL致感染细胞凋亡。/病毒抵抗凋亡：激活凋亡抑制基因；促感染细胞凋亡抑制基因表达。HIV gp120结合CD4+的淋巴细胞Fas蛋白的表达增强，引起感染细胞凋亡；激活钙通道，胞内钙浓度增高，致凋亡；TH2释放CK，

9、致TH1凋亡；TH2释放CK，促进CD8+细胞d凋亡；CD8+细胞慢性激活，发生凋亡； TH1释放CK，抑制凋亡。HBV、HCV感染的肝细胞:感染的肝细胞表面Fas蛋白表达增强；:感染细胞及肝癌细胞FasL表达增强，诱导表达Fas的活化T细胞凋亡,从而逃避免疫监视。凋亡细胞中c-myc高表达。作为转录调控因子，一方面激活那些控制细胞增殖的基因，另一方面也激活促进细 胞凋亡的基因，给细胞两种选择：增殖或凋亡。低水平表达，细胞生长受抑制；表达上升且血清生长因子存在，细胞增殖；高表达且缺乏生长因子，诱导凋亡；能被bcl-2、突变型P53抑制。3、Fas表达减少,FasL上调，sFas增高 口腔癌、乳

10、腺、前列腺、结肠、食管、肝脏、肾细胞癌、中枢神经系统等部位的恶性肿瘤和部分白血病均有上述表 现。4、其他化学致癌剂、放疗、化疗与凋亡第17章超敏反应第一节I型超敏反应变应原初次机体产生IgE 一吸附肥大细胞和嗜碱性细胞一变应原再次进入与吸附的IgE结合IgE的FcR交联一细胞脱颗粒，释放活性介质一预合成组织胺激肽原酶 新合成白三烯PAF PGD2导致平滑肌收缩毛细血管扩张通投性增加腺体分泌过敏性休克呼吸道过敏反应消化道过敏反应皮疹防治原则变应原皮试避免接触脱敏治疗：小剂量短间隔或较长间隔反复注射变应原药物治疗:抑制活性介质合成释放，拮抗药，对症处理等第二节II型超敏反应II型超敏反应是由IgG

11、或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引 起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。临床常见的II型超敏反应性疾病输血反应新生儿溶血症自身免疫性溶血性贫血药物过敏性血细胞减少症链球 菌感染后肾小球肾炎甲状腺功能亢进和组织损伤临床补体和血小板、V) 土N如7又攵口似I刊血清病链球菌感染后肾小球肾炎类风湿性关节炎、SLE第四节W型超敏反应：W型超敏反应是由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。可溶性抗原翅邀一机体一苧 抗体（IgG、IgM、IgA）免疫复合物1小分子可溶性免疫复合物中等大小可溶性复合物大分子不溶性免疫复合物肾小球滤过排出v沉积于毛细血管基底膜一，促进免疫复合物嵌于内皮细胞间）嗜碱性粒细胞 和肥大细胞吞噬细胞吞噬消除结合并激活补体系统释放